Сделать новую прививку от Covid? Факты говорят об обратном

Приближается осень, и пропагандистская машина Covid, подпитываемая производителями вакцин против Covid, уже здесь. Без единого испытания эффективности против смерти, липидные наночастицы, которые содержат мРНК и, возможно, больше (остаточную ДНК?), скорее всего, будут добавляться к регулярной вакцинации против гриппа каждую зиму. Возможно, уже этой зимой их перестанут называть бустерными дозами.

Поэтому сейчас подходящее время вернуться к заявлениям о высокой эффективности первой ревакцинации, которая была добавлена ​​к протоколу двухкратной вакцинации две зимы назад. Используя эмпирические данные из трех источников, я рассмотрю здесь то, что осталось после учета систематической ошибки здоровых вакцинированных (подлежит объяснению), и покажу особенности данных, которые указывают на еще более глубокие проблемы оценки. Затем я расскажу о другом предубеждении, называемом дифференциальной ошибочной классификацией, от которого нелегко избавиться.

Учитывая эти два предубеждения (могут быть и другие), истинная эффективность первого усилителя была где-то между посредственной и нулевой, и сузить этот диапазон невозможно. Поэтому все эти наблюдательные исследования эффективности бустеров оказались бесполезными.

Делать новую прививку от Covid каждую зиму, независимо от того, называется она ревакцинацией или нет, не имеет эмпирической основы. Бремя доказательства эффективности против смертности полностью лежит на чиновниках общественного здравоохранения, и что-либо, кроме рандомизированного исследования, неприемлемо.

Предвзятость здорового вакцинанта

Я посвятил несколько статей Эта тема, который можно резюмировать следующим образом:

Наивное сравнение смертности от Covid среди вакцинированных и непривитых людей, даже с поправкой на возраст, глубоко вводит в заблуждение, поскольку у первых риск смерти ниже. начать с. По крайней мере, часть их более низкой смертности от Covid, если не вся, не имеет ничего общего с вакциной. Они просто более здоровые люди, чем их непривитые собратья. Это называется предвзятостью к здоровому вакцинированному.

Или наоборот: непривитые люди в среднем больнее чем их вакцинированные собратья, и, следовательно, имеют высший смертность в целом, включая смертность от Covid.

Предвзятости широко изучались эпидемиологами, биостатистиками и другими специалистами. Но если вы запустите поиск по запросу «предвзятость здоровых вакцинированных» на PubMed, известном веб-сайте биомедицинских статей, вы не найдете много публикаций. Всего 24 (31 августа), включая недавние переписка в New England Journal медицины об эффективности усилителя.

Предвзятость здоровых вакцинированных, которую многие ошибочно называют предвзятостью отбора, является разновидностью вводящей в заблуждение предвзятости. Более того, оно не ограничивается сравнением привитых и непривитых, а продолжается с введением дополнительных доз. Те, кто принял третью дозу, в среднем были здоровее, чем те, кто принял только две дозы. Вскоре мы увидим доказательства. Смещение более здоровых людей по последовательности доз имеет еще один своеобразный эффект. Например, «оставшаяся» когорта получателей двух доз становится более больной (более сопоставимой) с когортой непривитых.

Предвзятость относительно здоровья вакцинированных можно устранить, по крайней мере частично, но об этом методе мало что написано. Насколько мне известно, две исследовательские группы независимо друг от друга разработали метод коррекции смещенных коэффициентов риска: одна группа из Венгрии; другой из США. До недавнего времени не зная об этой работе, я также предложил метод. Интересно, что оказывается, что это одна и та же тривиальная математика, выраженная в двух-трех формах.

Независимо от математики, общий основополагающий принцип прост. Мы знаем, что вакцинированные люди в среднем более здоровы. Давайте воспользуемся данными о смертности, не связанной с Covid, чтобы оценить их смертность от Covid. если бы они были такими же нездоровыми, как их непривитые собратья. Другими словами, мы оцениваем риск в контрфактическое состояние, которое не наблюдается. Действительно, один из нескольких способов определения смешивания и устранения искажений основан на контрфактических рассуждениях. (Есть другими способами.)

Чтобы исправить предвзятость, нам нужны данные о смертности, не связанной с Covid, в зависимости от статуса вакцинации. Этот тип данных постоянно скрывался. На данный момент мне известны три источника данных о нековидной смерти получателей третьей дозы: Англия, Висконсин и Израиль.

Данные Управления национальной статистики (ONS) Англии.

ONS является крупнейшим из трех источников. Это агентство периодически публикует обширный набор данных со многими уровнями стратификации, из которых я извлек ежемесячные данные для тех, кто получил третью дозу, по сравнению с теми, кто получил только две дозы. В обоих случаях я выбрал только тех людей, которые получили последнюю дозу не менее 21 дня назад, избегая скудных данных по некоторым другим категориям и обеспечивая сопоставимость. Период времени, который я исследовал, составлял период с ноября 2021 года по апрель 2022 года, вскоре после начала ревакцинационной кампании и до следующей кампании (четвертой дозы).

Данные ONS включают стандартизированные по возрасту показатели смертности для всех возрастов, а также показатели для 10-летних возрастных групп с дополнительной возрастной стандартизацией внутри этих возрастных групп. Я выбрал последние тарифы. Результаты были почти идентичными при использовании нестандартизированных показателей, что неудивительно, учитывая узкие возрастные диапазоны.

Пример ниже показывает, что скорость не-Ковид смертность у самых старых реципиентов, получивших только две дозы, была в 2.19 раза выше, чем у их сверстников того же возраста, получивших три дозы. Те, кто продолжал принимать ревакцинацию, в среднем были здоровее. Это предвзятость к здоровым вакцинантам, которая присутствовала в каждой возрастной группе каждый месяц. Отношение 2.19 называется коэффициентом смещения. В большинстве извлеченных мной данных ONS его значение варьировалось от 2 до 5. Наименьшее значение составило 1.7, а максимальное — 8.1.

Наивный анализ дает соотношение рисков 0.27 (эффективность вакцины 73 процента), связанное с приемом третьей дозы по сравнению с приемом только двух доз. Обе оценки являются предвзятыми. Чтобы вычислить скорректированный коэффициент риска, мы должны умножить смещенный коэффициент риска (0.27) на коэффициент систематической ошибки (2.19), как объяснено. в другом месте.

Округлив в конце вычислений, мы получаем скорректированный коэффициент риска 0.60 (скорректированная эффективность вакцины составляет всего 40 процентов).

Несколько методических моментов:

Во-первых, как я отмечал ранее, использование фактических ставок, а не стандартизированных ставок, не имело существенного значения. Возрастные группы были достаточно узкими. В приведенном выше примере мы получаем один и тот же результат, какой бы тип ставки мы ни использовали, поскольку стандартизированные ставки были почти идентичны фактическим ставкам.

Во-вторых, при использовании фактических показателей знаменатели численности населения сокращаются. Простая математика показывает, что мы можем получить скорректированное соотношение рисков, с использованием только подсчет смертей. Я пропущу технический вывод и просто покажу расчет для примера выше:

Вероятность смерти от Covid (по сравнению со смертью, не связанной с Covid) у получателей третьей дозы: 606/6,912 = 0.088.

Вероятность смерти от Covid (по сравнению со смертью, не связанной с Covid) у получателей двух доз: 88/598 = 0.147.

Скорректированный коэффициент риска: 0.088/0.147 = 0.60.

В-третьих, серьезные вопросы были подняты на знаменателях УНС. Однако этот метод коррекции предвзятости относительно здоровых вакцинированных опирается только на подсчет смертей (которые do имеет большое значение.) Мы вернемся к этой теме в конце, когда я обсужу еще одну важную предвзятость: дифференциальную неправильную классификацию причины смерти.

В-четвертых, скудность данных (небольшое количество смертей) является распространенной проблемой при оценке эффективности вакцины, особенно когда выборка стратифицирована. В интервале, который я анализировал на предмет бустерного эффекта (ноябрь 2021 г. — апрель 2022 г.), это не было проблемой. Набор данных ONS достаточно велик, чтобы давать стабильные результаты на этих уровнях стратификации.

В-пятых, я ограничил расчеты возрастом 60 лет и старше по двум причинам: 1) непромытый читатель знает, что Covid никогда не был проблемой общественного здравоохранения для более молодого населения. 2) Число смертей от Covid в младших возрастных группах было небольшим.

На графике ниже показан наивный анализ данных ONS. Оценки высокой эффективности бесполезны, по крайней мере, по одной причине: предвзятость здоровых вакцинированных. УНС признает эту точку зрения, не используя слово «предвзятость».

Они пишут:

«ASMR (стандартизованные по возрасту показатели смертности) не эквивалентны показателям эффективности вакцин; они объясняют различия в возрастной структуре и численности населения, но могут быть и другие различия между группами (особенно в отношении здоровья), которые влияют на уровень смертности».

Скорректированные оценки эффективности показаны на графике ниже. Сравнивая второй график с первым, становится очевидным, что величина систематической ошибки здоровых вакцинированных была велика, и в апреле 2022 года необъективные оценки от 54 до 70 процентов были практически сведены на нет. Мы также наблюдаем быстрое и полное снижение эффективности, чего не наблюдалось в необъективных результатах.

Тем не менее, после исправления возникают новые вопросы:

• Почему эффективность кажется недавнее увеличение со старением во многих парных сравнениях? Например, почему в ноябре 2021 года у самых старших он вдвое выше, чем у самых младших? Мы ожидаем наблюдать обратное, учитывая устоявшиеся знания из иммунологии.
• Почему в период с ноября 2021 по январь 2022 года эффективность возрастает в самой младшей возрастной группе, а затем быстро снижается? Есть ли биологическое объяснение?
• Почему линейная, нисходящая тенденция наиболее устойчива и резка только в самой старшей возрастной группе?
• Почему к январю 2022 года оценки по четырем возрастным группам в основном выравниваются, а затем снова расходятся?

Некоторые особенности данных просто не имеют смысла. Почему?

На все эти вопросы я предлагаю следующий ответ: либо мы не устранили предвзятость к здоровым вакцинантам полностью и единообразно, либо сработали какие-то другие процессы, связанные с предвзятостью. Хотя мы должны с уверенностью отвергнуть первоначальные, предвзятые оценки, мы не можем одобрить новые оценки как действительные и окончательные замены. Их даже нельзя назвать верхним пределом эффективности. Истинная эффективность, если она вообще имеет смысл, должна быть намного ниже.

Данные из Висконсина

Данные из Округ Милуоки, штат Висконсин, представлен в исследовании Yuan et al. (препринт) или Атанасов и др. (рецензируемая версия). Их статья входит в число лучших рукописей, которые я читал за свою профессиональную карьеру, но это не значит, что я согласен с таким утверждением, как «Вакцины против COVID-19 спасли миллионы жизней». Они не. Как вы вскоре увидите, я также не согласен с их заявлениями о пользе бустера.

Эта статья является исключительной по нескольким причинам: 1) независимое открытие метода устранения предвзятости о здоровых вакцинированных; 2) тщательный анализ на уровне, который я редко видел (если вы удосуживаетесь прочитать длинное приложение); 3) вдумчивые обсуждения почти каждая проблема, о которой я мог подумать; 4) полное раскрытие данных. Однако, к моему удивлению, фраза «предвзятость к здоровому вакцинированному» ни разу не упоминается, как и нет никаких ссылок на предыдущие работы по этой теме.

Авторы изучили эффективность различных доз вакцины против смерти от Covid у жителей округа Милуоки, штат Висконсин. Из огромного количества данных мне удалось извлечь и вычислить цифры в таблице ниже, которая, по сути, представляет собой тот же тип данных, что и данные ONS, и тот же тип анализа — в двух возрастных группах, а не в четырех, старше трех месяцев (вместе). Даже после группировки данные скудны (небольшое количество смертей от Covid).

Как видите, результаты своеобразны. Наблюдалась только умеренная предвзятость среди здоровых вакцинированных в возрасте 60–79 лет и отсутствие предвзятости вообще в возрасте 80+. Какая предвзятость относительно здоровых вакцинированных была учтена? Почему мы наблюдаем коэффициент смещения, равный 1? После коррекции эффективность ревакцинации в возрасте 80+ была несколько ниже. высший, не ниже, чем в возрасте 60–79 лет. Это ожидаемые результаты?

Авторы пишут, что «…эффекты отбора, если их не контролировать (посредством нашей меры CEMP или другим способом), могут привести к большим ошибкам в оценках ЭЭ». Это верно, и мы только что увидели это в анализе ONS. Но по какой-то причине эти эффекты, похоже, не проявлялись в их данных для пожилых получателей ревакцинации по сравнению с получателями двух доз.

Я выражаю признательность авторам за творческие объяснения аномальных результатов (Приложение, стр. 13–14). По всей видимости, никаких пояснений к данным УНС не потребовалось. Предвзятость к здоровым вакцинантам никогда не исчезала ни в одной возрастной группе.

Отличный анализ не может устранить проблемы, присущие образцу. Это может быть только проблема с разреженными данными или нечто большее. В любом случае, нам не следует доверять новым оценкам.

Данные из Израиля

Письмо в редакцию журнала New England Journal медицины недавно вызвал значительный интерес к предвзятому мнению о здоровых вакцинированных. Хёг и коллеги проницательно использовал данные о смертности, не связанной с Covid, из исследования реципиентов вакцинации в Израиле. Согласно этим данным, предвзятая эффективность вакцины в 95 процентов превратилась в нулевую после поправки на предвзятость здоровых вакцинированных. Данные обобщены ниже.

Когда внедряется новый метод, часто возникают новые вопросы, носящие сугубо технический характер. Вместо того, чтобы исправлять систематическую ошибку с помощью подсчетов, коэффициентов или коэффициентов, скорректированных по возрасту, можно также исправить систематическую ошибку с помощью двухэтапной процедуры. Во-первых, мы подбираем модель многовариантной регрессии, чтобы устранить как можно больше искажающих факторов как для смерти от Covid, так и для смерти, не связанной с Covid. Затем мы применяем поправку на «остаточную» предвзятость, основанную на контрфактах. Результаты могут отличаться. Например, в исследовании, проведенном в Израиле, второй метод показал эффективность вакцины на уровне 57 процентов, а не 0 процентов.

• Являются ли оба метода действительными в статистическом смысле «несмещенных результатов»?
• Если да, то что предпочтительнее со статистической точки зрения (скажем, меньшая дисперсия)?

Обсуждение слишком сложное, чтобы его можно было здесь включить. Я просто скажу — для тех, кто обладает продвинутыми статистическими знаниями, — что двухэтапный метод представляет собой гибрид двух подходов к устранению искажений: классического обуславливания и контрфактического рассуждения. Оправдан ли этот гибрид, даже если он действителен, вопрос под вопросом. С другой стороны, мне пока не известна какая-либо явная ловушка единственного контрфактического подхода, а именно подхода Хёг и эл.и мой.

Дифференциальная ошибка классификации

Представьте себе двух человек, которые умерли в больнице. Пациент А получил только две дозы вакцины от Covid; пациент Б получил три дозы («по состоянию на сегодняшний день»). Предположим, Covid стал причиной смерти обоих пациентов. Тем не менее, в нашем несовершенном мире существует неправильная классификация, и одна из двух смертей или обе могут быть зарегистрированы как смерть, не связанная с Covid. Какого рода ошибочную классификацию можно ожидать?

Это зависит от статуса вакцинации.

Мы можем предположить, что врачи с большей неохотой приписывают смерть от Covid вакцинированному пациенту, чем непривитому пациенту, «потому что вакцины очень эффективны». Тем не менее, они регистрируют Covid как причину смерти вакцинированных пациентов, но они могут это сделать. по-разному для пациента А (две дозы) по сравнению с пациентом Б (три дозы). Смерть пациента B от Covid, который «в курсе» статуса вакцинации, с большей вероятностью будет ошибочно зарегистрирована как не-Covid, чем смерть пациента A от Covid, который этого не делает. По аналогии представьте себе пациента А как «непривитого», а пациента Б — как привитого. Какую смерть от Covid чаще всего пропустят? Последний.

Это явление называется дифференциальной ошибкой классификации, и я не сомневаюсь, что оно действовало повсеместно по разным причинам: менталитет врачей, протоколы ПЦР-тестирования и так далее. Тем не менее, трудно количественно оценить и устранить предвзятость. Когда к феномену здоровых вакцинированных добавляется дифференциальная неправильная классификация, предвзятость усугубляется. Чтобы проиллюстрировать эту мысль, гипотетически, я использовал скудные данные из округа Милуоки, штат Висконсин.

Предположим, что 5 процентов из 491 случая смерти, не связанной с Covid, в возрасте 60–79 лет на самом деле были смертями от Covid, которые были неправильно классифицированы (поскольку врачи были убеждены в высокой эффективности вакцин и по другим причинам). Тем не менее, имела место дифференциальная неправильная классификация, как объяснено выше: 6 процент из 239 смертей, не связанных с Covid, у реципиентов, получивших три дозы («вакцинированных на сегодняшний день»), были смертями от Covid, тогда как только 4 процента из 252 смертей, не связанных с Covid, у получателей двух доз («невакцинированных») были смертями от Covid.

Расчет показан в таблице ниже. После поправки как на дифференциальную ошибку классификации, так и на ошибку здоровых вакцинированных, мы получаем только 28-процентную эффективность третьей дозы.

Авторы этого исследования признали, что оценка эффектов была бы необъективной, если бы «степень занижения систематически различалась между вакцинированными и невакцинированными лицами», но у них «нет оснований ожидать, что условие (ii) будет выполняться».

Как я писал выше, я не разделяю их убеждений. Существует множество причин ожидать дифференциальной ошибочной классификации, и те из нас, кто следовал практике ПЦР-тестирования в Израиле, например, множество доказательств,.

Я верю, что когда-нибудь данные наблюдений за эффективностью вакцин от Covid будут преподаваться на курсах эпидемиологии как яркие примеры предвзятости здоровых привитых, предвзятости неправильной классификации и т. д. другие предубежденияи другие искажения.

Подведем итоги:

Истинная эффективность первого бустера была недолгой, если вообще имела какое-то значение. Пиковая защита находилась где-то между посредственной и нулевой, и сузить этот диапазон невозможно. Поэтому все эти наблюдательные исследования эффективности бустеров оказались бесполезными.

Делать новую прививку от Covid каждую зиму не имеет эмпирического обоснования. Бремя доказательства эффективности против смертности полностью лежит на чиновниках общественного здравоохранения, и что-либо, кроме двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, неприемлемо. Это касается и прививки от гриппа.

Переиздано с сайта автора Средний аккаунт