Предубеждение, создающее иллюзию эффективной вакцины против Covid

Преобладающий нарратив говорит нам, что вакцинация немощных и пожилых людей против Covid оказала огромное влияние на смертность. Насколько силен предполагаемый эффект вакцины против Covid у этой уязвимой группы населения? Так ли он силен, как многие считают, или, возможно, гораздо ближе к нулю, чем к другому концу шкалы?

Во-первых, есть плохие новости, которыми можно поделиться, даже не оценив возможную пользу.

Данные из Дании , Израиля и Швеции показывают повышенный риск заражения в течение примерно одной недели после первой дозы. Возможные механизмы включают временное подавление иммунитета ( снижение количества лимфоцитов ), переход бессимптомной инфекции в симптоматическую и заражение в местах вакцинации. Израильские СМИ сообщали о вспышках COVID-19 в домах престарелых вскоре после начала кампании вакцинации, а затем и после начала кампании ревакцинации (используйте Google Translate). Излишне говорить, что с увеличением риска заражения увеличивается и риск смерти.

Если не учитывать период повышенной опасности , исследования эффективности вакцин (далее – ЭВ) показали замечательный результат, который должен был удивить осведомленных читателей. Оценки для пожилых людей оказались чрезвычайно высокими, иногда сопоставимыми с оценками для более молодых возрастных групп. Например, исследование в Израиле среди пожилых жителей домов престарелых показало ЭВ в 85 процентов против смертности от COVID-19.

Это не только противоречит основным знаниям иммунологии , но и несовместимо со следующим наблюдением :

« После второй вакцинации [вакциной Pfizer] у 31.3% пожилых людей [старше 80 лет] не было обнаружено нейтрализующих антител, в отличие от более молодой группы, где нейтрализующих антител не было обнаружено только у 2.2% ». (Выделено мной)

Рассмотрим три факта:

• Почти у трети пожилых людей (старше 80 лет) не вырабатываются антитела после вакцинации против Covid.
• Вакцино-индуцированный иммунный ответ известно, что с возрастом ослабевает
• Вакцины против гриппа не обеспечивают высокую степень защиты в пожилом возрасте

Как вакцины против Covid могли быть высокоэффективными у немощных и пожилых людей?

Это не так. Значения эффективности вакцины, значительно превышающие 50 процентов, априори неправдоподобны. По имеющимся данным, это оценка, полученная в результате простого сравнения вакцинированных и невакцинированных жителей домов престарелых в Швеции. Аналогично, в упомянутом выше исследовании в Израиле (общая эффективность вакцины 85 процентов) действительно отмечалось, что эффективность снижается с возрастом. Показатели эффективности вакцины по возрастным группам не были указаны.

Но даже 50 процентов могут быть чрезмерно оптимистичными.

В наблюдательных исследованиях вакцин от COVID-19 присутствует несколько источников систематической ошибки . Я сосредоточусь на одном из них, который, на мой взгляд, занимает одно из первых мест в этом списке. Самое важное, что его можно приблизительно объяснить.

Наивное сравнение вакцинированных и невакцинированных людей вводит в заблуждение из-за предвзятости, связанной с «здоровыми вакцинированными», которая неоднократно демонстрировалась и лучше объясняется в обратном направлении. Люди , не вакцинированные, в среднем менее здоровы , чем их вакцинированные коллеги, и, следовательно, имеют более высокую смертность в целом. Механизмы, лежащие в основе этого явления, заслуживают отдельного обсуждения, но, тем не менее, оно хорошо задокументировано. Предыдущие исследования вакцин против гриппа также показали, что эту предвзятость нелегко устранить с помощью обычных статистических методов.

Это означает, что даже если обитателям домов престарелых в Швеции, Израиле или где-либо еще по незнанию вводили плацебо вместо вакцины, смертность от Covid была бы выше среди жителей, не получавших инъекций. Мы бы вычислили предвзятую (ложную) VE, приписываемую плацебо.

Насколько сильна предвзятость? Каков типичный коэффициент «общей смертности» по сравнению с непривитым и привитым населением? Если мы знаем отношение — фактор смещения — мы можем заменить необъективные оценки VE хотя бы грубо скорректированными оценками. Это лучше, чем вообще никакой коррекции.

К счастью, у нас есть оценки этого соотношения, полученные в исследованиях, сравнивавших смертность от причин, не связанных с COVID-19, в двух группах. Поскольку ожидается, что вакцины от COVID-19 не снизят смертность от причин, не связанных с COVID-19, любое соотношение выше 1 является оценкой фактора смещения. (Для упрощения я игнорирую влияние смертности, связанной с вакцинацией, на это соотношение.)

Основываясь на данных из США и Великобритании, нижняя граница фактора смещения составляет около 1.5, а вероятное значение находится где-то между 2 и 3: в целом уровень смертности непривитых в 2-3 раза превышает уровень смертности вакцинированных. . Ожидается некоторое изменение в зависимости от возраста и других факторов.

Здесь я привожу один пример (таблица) из крупного когортного исследования в США (где группа непривитых была «разбавлена» теми, кто был привит позже).

Относительные риски (или коэффициенты риска) смерти от причин, не связанных с COVID-19, демонстрируют предвзятость в отношении здоровых вакцинированных. Все они ниже 1, что указывает на то, что у тех, кто был вакцинирован против COVID-19, вероятность смерти — от причин, не связанных с COVID-19! — была ниже, чем у непривитых. Обратное значение этих чисел — коэффициент предвзятости, который колеблется от 2 до 3 в целом и в большинстве возрастных групп, включая самую старшую (2.2).

После оценки фактора смещения, скажем, равного 2, коррекция смещения VE становится простой.

Рассмотрим, например, искаженный показатель эффективности вакцины (VE) около 50 процентов из Швеции, основанный на сравнении вакцинированных и невакцинированных жителей домов престарелых. Показатель VE в 50 процентов получен из (искаженного) коэффициента риска 0.5: у вакцинированных, по-видимому, риск смерти от COVID-19 вдвое ниже, или наоборот: у невакцинированных, по-видимому, риск смерти от COVID-19 вдвое выше (предположительно, потому что они не были вакцинированы). Поскольку у последних изначально вдвое выше риск смерти , вакцинация не имеет значения. Умножение искаженного коэффициента риска (0.5) на коэффициент искажения (2) восстанавливает нулевой эффект (коэффициент риска = 1) и правильный показатель VE (0 процентов).

Если бы коэффициент систематической ошибки был равен всего 1.5, эта систематическая ошибка VE в 50 процентов из Швеции была бы скорректирована до 25 процентов, что гораздо ближе к бесполезной, чем к высокоэффективной вакцине.

Метод коррекции является приблизительным, и предвзятость, связанная со здоровыми вакцинированными, — не единственная причина. Какую эффективность вакцины мы бы наблюдали, если бы смогли устранить и другие факторы, вызывающие предвзятость?

Нам приходится бороться со сложными погрешностями в обсервационных исследованиях, потому что у нас нет рандомизированных исследований с конечной точкой смертности. И это не что иное, как скандал. Позвольте мне закончить, объяснив, почему это скандально и почему нет данных.

Когда начались рандомизированные исследования, пандемию можно было бы назвать «пандемией домов престарелых», потому что от 30 до 60 процентов смертей от COVID-19 произошли в домах престарелых . Швеция была ярким примером.

Имея это в виду, любой первокурсник эпидемиологии скажет вам, что первое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование вакцины против Covid должно было быть проведено в домах престарелых, полагаясь на «жесткие конечные точки» — госпитализацию и смерть. Мы должны не только установить преимущества в наиболее пораженной популяции, но и такое испытание было бы статистически эффективным, учитывая ожидаемый уровень смертности. Это также было бы весьма осуществимо с точки зрения вербовки и последующих действий. Отсутствие значимых данных о смертности из рандомизированных испытаний вакцины против Covid действительно возмутительно. Кто должен нести ответственность?

Такое испытание не было начато, потому что за массовой вакцинацией должны были последовать большие деньги. Таким образом, фармацевтическая промышленность, с молчаливого согласия должностных лиц общественного здравоохранения, сосредоточилась на симптоматической инфекции в качестве конечной точки, а не на смерти, у более молодых и здоровых групп населения. Более того, зная об ослабленном иммунном ответе у пожилых людей, они, вероятно, опасались, что исследования конечной точки смертности у обитателей домов престарелых не дадут блестящих результатов. И даже если бы они были благоприятными, результатов могло быть недостаточно для разрешения массовой вакцинации.

К списку нарушений общественного здравоохранения во время пандемии мы должны добавить по крайней мере одно нарушение: неспособность потребовать проведения рандомизированных испытаний эффективности вакцины среди обитателей домов престарелых. Я подозреваю, что если бы такие испытания проводились на раннем этапе, поиск в Google по запросу «вакцинальный мандат» не дал бы 100 миллионов результатов.