Предвзятость в отношении здоровых вакцин: письмо редактору журнала The Lancet Regional Health – Europe

The Lancet Regional Health – Европа

Дорогой редактор,

Нордстрем и др. изучили относительную эффективность четвертой дозы вакцины против Covid против смертности от всех причин по сравнению с тремя дозами у пожилых жителей Швеции. Одна из двух когорт состояла из 24,524 40 жителей домов престарелых. По оценкам авторов, эффективность вакцины у ослабленных пожилых людей составляет около 0.6 процентов (коэффициент заболеваемости около XNUMX).

Как я покажу здесь, истинный эффект был где-то между соотношением ставок 1.2 и 2.4, а именно, отрицательная эффективность. Четвертая доза оказалась в лучшем случае бесполезной и, возможно, вредной для этой уязвимой группы населения.

Дизайн исследования был простым. Реципиенты, получившие три дозы, были сопоставлены с реципиентами, получившими четыре дозы, по нескольким переменным, и за соответствующей когортой наблюдали на предмет смерти по любой причине. Авторы пропустили первую неделю после вакцинации и оценили эффект за два интервала. Наилучший результат (относительная эффективность 39 процентов) был получен при периоде наблюдения продолжительностью 7–60 дней, в течение которого произошло три четверти смертей.

Авторы осознавали ключевую угрозу достоверности своих результатов: остаточное влияние неизмеренных характеристик здоровья. Они пишут: 

«Кроме того, хотя получатели третьей дозы имели такие же исходные характеристики, как и получатели четвертой дозы, некоторые получатели третьей дозы, вероятно, не получили четвертую дозу из-за ухудшения здоровья, которое не было отражено в исходных характеристиках. Если это так, это увеличит риск их смерти и приведет к более высокой оценке VE».

Это предвзятое отношение к «здоровому вакцинированному», неоднократно документированный в различных наборах данных из разных стран. Вакцинированные в среднем более здоровы, чем непривитые, а те, кто получил дозу N+1, были здоровее, чем те, кто получил дозу N. Это было верно для данных Великобритании по получатели третьей дозы (по сравнению с получателями двух доз) и получатели четвертой дозы (по сравнению с получателями трех доз).

К счастью, эту предвзятость можно устранить, хотя бы грубо. Исследователи из Венгрия и Соединенные штаты (И себя) независимо предложили аналогичный метод коррекции смертности от Covid, используя данные о смертях, не связанных с Covid. Мы вычисляем фактор систематической ошибки – соотношение смертей, не связанных с Covid, в группе более больных и в группе более здоровых – который отражает различные исходные характеристики. Затем мы умножаем смещенный коэффициент риска смерти от Covid на коэффициент систематической ошибки. 

Логика проста: мы увеличиваем риск смерти от Covid в более здоровой группе, чтобы создать две группы, которые имеют сопоставимый базовый риск смертности. Оставшаяся разница в смертности, в любом направлении, должна оценить эффект вакцины. Коррекция выводит нас за пределы неполной корректировки путем сопоставления или многопараметрической регрессии, поскольку она учитывает неизмеренные релевантные переменные.

В исследовании Нордстрёма и др. нет данных о смертности от Covid и смертности, не связанной с Covid, но ту же поправку можно применить к смертности от всех причин, конечной точке исследования, как поясняется далее.

То, что получатели четырех доз были более здоровыми, видно на графиках совокупной смертности, которые разделяются в самом начале наблюдения (рисунок ниже). Это четкое указание на различный исходный риск смертности, поскольку мы не ожидаем никакой пользы от четвертой дозы в течение одной недели после инъекции. Следовательно, коэффициент смертности к концу первой недели должен оценивать фактор систематической ошибки, который можно использовать для корректировки коэффициентов смертности, полученных в результате более позднего, усеченного влево, последующего наблюдения.

Не имея данных о проценте и количестве смертей до седьмого дня (около 150?), я визуально оценил это соотношение примерно в 4 (увеличенный рисунок слева). 

Справа от таблицы авторов 3 (ниже) я рассчитал скорректированный коэффициент смертности от всех причин в течение 7–60 дней наблюдения, приняв фактор систематической ошибки 4 (визуальная оценка), 3 и 2 ( самый консервативный). Корректированный эффект колеблется от 2.4 до 1.2 относительно четвертой дозы, вредного воздействия.

Такая же сильная предвзятость была очевидна и в исследование жителей дома престарелых в Израиле во время первой кампании вакцинации. После коррекции расчетное соотношение рисков (две дозы по сравнению с невакцинированными) составило 1.6 через 30 дней наблюдения и нулевое через 60 дней наблюдения. Как вы знаете, не существует рандомизированных исследований с конечной точкой смертности. Наблюдательные исследования, склонные к предвзятости, — это все, что у нас есть.

Органы общественного здравоохранения в Швеции и других странах рекомендуют предстоящей осенью еще одну прививку уязвимым жителям домов престарелых. Я уверен, что мы согласны с тем, что никто не хочет рекомендовать инъекцию, которая в лучшем случае бесполезна, а возможно и вредна.

Я мог бы, как обычно, передать вам это письмо и опубликовать его здесь, если бы оно было отклонено. Однако я пытался отправить письма в три раза раньше и на этот раз решил изменить порядок. Кстати, мой второй отклоненное письмо было отправлено в Ланцети мысль, которую я высказал там об остаточной искажающей предвзятости, была недавно раскрыта (другими) в письмо в редакцию журнала New England Journal медицины.

Я надеюсь, что вы запросите ответ авторов, опубликуете это письмо в своем журнале и рассмотрите возможность отзыва статьи Нордстрем и др.

С уважением,

Эяль Шахар, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения

Почетный профессор общественного здравоохранения

https://www.u.arizona.edu/~shahar/