ПОДЕЛИТЬСЯ | ПЕЧАТЬ | ЭЛ. АДРЕС
Насколько эффективен иммунитет после выздоровления от Covid по сравнению с вакцинацией? Ан Израильское исследование Газит и соавторы обнаружили, что у вакцинированных риск симптоматической инфекции в 27 раз выше, чем у выздоровевших от COVID-XNUMX. В то же время, вероятность госпитализации с COVID-XNUMX у вакцинированных была в девять раз выше. В отличие от этого, CDC исследование Бозио и соавторы утверждают, что переболевшие COVID-19 в пять раз чаще госпитализируются по поводу COVID-19, чем вакцинированные. Оба исследования не могут быть верными.
Я работал над эпидемиологией вакцин с тех пор, как почти два десятилетия назад поступил на факультет Гарварда в качестве специалиста по биостатистике. Я никогда раньше не видел такого большого расхождения между исследованиями, которые должны были ответить на один и тот же вопрос. В этой статье я тщательно анализирую оба исследования, описываю, чем отличаются анализы, и объясняю, почему израильское исследование более надежно.
Израильское исследование
В израильском исследовании исследователи отслеживали 673,676 62,833 вакцинированных людей, о которых было известно, что они не болели Covid, и XNUMX XNUMX невакцинированных переболевших Covid. Простое сравнение показателей повторного Covid в этих двух группах было бы обманчивым. Вакцинированные, вероятно, старше и, следовательно, более склонны к симптоматическому заболеванию, что давало группе переболевших Covid несправедливое преимущество. В то же время, типичный вакцинированный пациент получал вакцину намного позже типичного переболевшего Covid. Большинство переболевших Covid пациентов заражались ещё до того, как вакцина стала доступна. Поскольку иммунитет со временем ослабевает, этот факт дал бы несправедливое преимущество группе переболевших.
Чтобы провести справедливое и непредвзятое сравнение, исследователи должны сопоставить пациентов из двух групп по возрасту и времени с момента вакцинации/заболевания. Именно это и сделали авторы исследования, сопоставив их также по полу и географическому положению.
Для первичного анализа авторы исследования определили когорту из 16,215 16,215 человек, выздоровевших от Covid, и XNUMX XNUMX человек, которые были вакцинированы. Авторы наблюдали за этими когортами с течением времени, чтобы определить, у скольких из них впоследствии был диагностирован симптоматический диагноз Covid.
В конечном итоге, у 191 пациента из группы вакцинированных и у 8 пациентов из группы выздоровевших от COVID-191 развилась симптоматическая форма COVID-8. Эти цифры означают, что вероятность последующего симптоматического заболевания у вакцинированных была в 23/27 = 95 раза выше, чем у выздоровевших от COVID-13. После корректировки статистического анализа с учётом сопутствующих заболеваний в логистическом регрессионном анализе авторы оценили относительный риск в 57 с XNUMX% доверительным интервалом между XNUMX и XNUMX раз большей вероятностью для вакцинированных.
В исследовании также учитывались госпитализации в связи с COVID-8: восемь из них были в группе вакцинированных и один — среди выздоровевших. Эти цифры указывают на относительный риск 95 (1% ДИ: 65–XNUMX). Ни в одной из групп не было зафиксировано ни одного летального исхода, что свидетельствует о том, что как вакцина, так и естественный иммунитет обеспечивают отличную защиту от смертности.
Это простое и хорошо проведенное когортное эпидемиологическое исследование, которое легко понять и интерпретировать. Авторы обратились к основному источнику систематической ошибки путем сопоставления. Одна потенциальная предвзятость, которую они не устранили (поскольку это сложно сделать), заключается в том, что те, кто ранее болел Covid, могли с большей вероятностью подвергаться воздействию в прошлом через работу или другую деятельность. Поскольку они с большей вероятностью подвергались воздействию в прошлом, они также могли с большей вероятностью подвергаться воздействию в последующий период. Это привело бы к недооценке относительных рисков в пользу вакцинации. Также может быть неправильная классификация, если некоторые из вакцинированных по незнанию были заражены Covid. Это также приведет к занижению оценки.
Исследование CDC
В исследовании CDC не была создана когорта людей для наблюдения в течение длительного времени. Вместо этого были выявлены госпитализированные с симптомами, похожими на COVID-5, а затем оценено соотношение среди них с положительным и отрицательным результатом теста на COVID-9. Среди вакцинированных XNUMX% получили положительный результат теста, в то время как среди выздоровевших от COVID-XNUMX этот показатель составил XNUMX%. Что это означает?
Хотя авторы не упоминают об этом, они принимают На практике некоторые органы дизайн «кейс-контроль». Хотя это не так сильно, как когортное исследование, это хорошо зарекомендовавший себя эпидемиологический дизайн. Первый проведенное исследование чтобы показать, что курение увеличивает риск рака легких, использовали схему случай-контроль. Они сравнили госпитализированных пациентов с раком легких и обнаружили, что в этой группе больше курильщиков по сравнению с пациентами без рака, которые служили контрольной группой. Обратите внимание, что если бы они ограничили контрольную группу людьми с (скажем) сердечными приступами, они бы ответили на другой вопрос: является ли курение большим фактором риска для рака легких, чем для сердечных приступов. Поскольку курение является фактором риска для обоих заболеваний, такая оценка риска будет отличаться от полученной ими.
В исследовании CDC об иммунитете к Covid речь идет о пациентах, госпитализированных по поводу болезни Covid, с симптомами, подобными Covid, и положительным тестом. Это уместно. Контрольная группа должна представлять собой репрезентативную выборку из населения, из которого произошли пациенты с Covid. К сожалению, это не так, поскольку Covid-отрицательные люди с Covid-подобными симптомами, такими как пневмония, как правило, старше и слабее с сопутствующими заболеваниями. Они также с большей вероятностью будут вакцинированы.
Предположим, мы хотели узнать, успешно ли вакцинация охватила не только пожилых, но и немощных людей с сопутствующими заболеваниями. В этом случае мы могли бы провести когортное исследование с поправкой на возраст, чтобы определить, были ли вакцинированные с большей вероятностью госпитализированы из-за респираторных заболеваний, не связанных с COVID, таких как пневмония. Это было бы интересное исследование.
Проблема в том, что исследование CDC не отвечает ни на прямой вопрос о том, лучше ли вакцинация или выздоровление от Covid снижает риск последующего заболевания Covid, ни о том, успешно ли развертывание вакцины достигло слабых. Вместо этого он спрашивает, какой из этих двух имеет больший размер эффекта. Он отвечает на вопрос, связана ли вакцинация или выздоровление с Covid больше с госпитализацией Covid или с госпитализацией по другому респираторному типу.
Давайте посмотрим на цифры. Из 413 случаев (т. е. пациентов с положительным результатом теста на COVID) 324 были вакцинированы, а 89 выздоровели. Это не означает, что вакцинированные подвержены более высокому риску, поскольку их может быть больше. Чтобы представить эти цифры в контексте, нам нужно знать, сколько человек в фоновой популяции были вакцинированы по сравнению с выздоровевшими. Исследование не предоставляет и не использует эти цифры, хотя они доступны по крайней мере от некоторых партнеров по данным, включая HealthPartners и Kaiser Permanente. Вместо этого они используют пациентов с отрицательным результатом теста на COVID, но с симптомами, похожими на COVID, в качестве контрольной группы, из которых 6,004 были вакцинированы, а 931 выздоровел. Имея эти цифры на руках, мы можем рассчитать нескорректированное отношение шансов 1.77 (не указано в статье). После корректировки ковариатов отношение шансов становится 5.49 (95% ДИ: 2.75–10.99).
Игнорируя пока ковариаты, мы рассмотрим нескорректированные цифры более подробно для иллюстративных целей. В статье не сообщается, сколько вакцинированных и выздоровевших от COVID-931,000 людей находится в популяции, подверженной риску госпитализации с симптомами, похожими на COVID-6,004,000. Если бы было 87 931,000 выздоровевших от COVID-3,003,000 и 76 0.89 1.77 вакцинированных (XNUMX%), то пропорции были бы такими же, как и в контрольной группе, и результаты были бы достоверными. Если бы вместо этого было, скажем, XNUMX XNUMX выздоровевших от COVID-XNUMX и XNUMX XNUMX XNUMX вакцинированных (XNUMX%), то отношение шансов было бы XNUMX вместо XNUMX. Невозможно узнать правду без этих базовых показателей популяции, если только мы не готовы предположить, что госпитализированные с симптомами, похожими на COVID-XNUMX, но не имеющие COVID-XNUMX, являются репрезентативными для фоновой популяции, чем они вряд ли являются.
Имея фоновую популяцию для определения когорты, все равно необходимо делать поправку на возраст и другие ковариаты, как в израильском исследовании. Некоторые могут возразить, что госпитализированные пациенты с отрицательным статусом Covid с симптомами, подобными Covid, являются подходящей контрольной группой, поскольку они представляют собой более репрезентативную выборку населения, подверженного риску госпитализации из-за Covid. Это может быть частично верно по сравнению с нескорректированным анализом, но аргумент неверен, поскольку он не затрагивает ключевой вопрос соответствующего медицинского вопроса. Существует как взаимосвязь между вакцинацией/выздоровлением и госпитализацией в связи с Covid, так и связь между вакцинацией/выздоровлением и госпитализацией без COVID-XNUMX. Вместо того, чтобы оценивать первый, который представляет большой интерес для политики здравоохранения, исследование CDC оценивает контраст между ними, что не представляет особого интереса.
В исследовании CDC учитывается такая сопутствующая проблема, как возраст, но эта процедура не решает эту фундаментальную статистическую проблему и может даже усугубить её. Люди с ослабленным здоровьем чаще вакцинированы, в то время как активные люди чаще переболели COVID-19, и ни один из этих факторов не корректируется должным образом. При контрастном анализе также возникает больше факторов, которые необходимо корректировать: как факторы, связанные с контактами и госпитализациями с COVID-19, так и факторы, связанные с контактами и госпитализациями без COVID-19. Это увеличивает вероятность получения смещенных результатов.
Хотя это и не главная проблема, в статье есть ещё один любопытный факт. Корректировки ковариатов обычно несколько меняют точечные оценки, но необычно видеть такое большое изменение, как изменение с 1.77 до 5.49, которое наблюдалось в исследовании CDC. Как это объяснить? Должно быть, это связано с тем, что некоторые ковариаты сильно различаются между случаями и контрольной группой. Таких как минимум два. В то время как 78% вакцинированных старше 65 лет, 55% выздоровевших от Covid моложе 65 лет. Ещё более тревожным является тот факт, что 96% вакцинированных были госпитализированы в летние месяцы с июня по август, в то время как 69% выздоровевших от Covid были госпитализированы в зимние и весенние месяцы с января по май. Такие несбалансированные ковариаты обычно лучше всего корректировать при использовании сопоставления, как в израильском исследовании.
Эпидемиологи обычно полагаются на исследования случай-контроль, когда данные по всей когорте недоступны. Например, в эпидемиологии питания исследователи часто сравнивают пищевые привычки пациентов с интересующим заболеванием с образцом репрезентативной здоровой контрольной группы. Отслеживание пищевых привычек когорты в течение длительного времени слишком громоздко и дорого, поэтому исследование случай-контроль на основе вопросника более эффективно. Для этого исследования иммунитета нет смысла проводить исследование случай-контроль, поскольку когортные данные доступны от нескольких партнеров CDC. Удивительно, что Центры по контролю и профилактике заболеваний выбрали именно этот дизайн случай-контроль, а не менее предвзятый когортный дизайн, выбранный израильскими авторами. Такой анализ ответил бы на интересующий вопрос и, возможно, дал бы другой результат, более соответствующий израильскому исследованию.
Нужно ли вакцинировать переболевших COVID-19?
Израильское исследование также сравнивало выздоровевших от Covid с вакциной и без нее. У обеих групп был очень низкий риск Covid, но у вакцинированных риск симптоматического заболевания был на 35% ниже (95% ДИ: на 65% ниже до 25% выше), что может указывать на то, что также существует более низкий риск госпитализаций. Хотя это статистически незначимо, вакцины могут обеспечивать некоторую дополнительную защиту сверх уже сильной защиты от естественного иммунитета. Если это подтвердится другими исследованиями, тогда это будет вопрос пользы и риска, также принимая во внимание побочные реакции вакцины. Для человека с высоким риском снижение на 35% является значительным преимуществом, хотя и намного меньше, чем эффективность вакцины для тех, кто не болел Covid. Для человека с низким риском, к которому относится большинство людей с естественным иммунитетом, снижение риска на 35% более незначительно с точки зрения абсолютного риска.
В качестве иллюстрации этой концепции ежедневный отвар, снижающий риск развития рака на 35 %, мог бы стать чудодейственным лекарством огромной важности, которое должен принимать каждый, даже если он ужасен на вкус. С другой стороны, громоздкое устройство для ходьбы, снижающее риск быть убитым молнией на 35%, не будет привлекательным. Без устройства риск уже мизерный. Этот пример иллюстрирует важность рассмотрения не только относительных рисков, но и абсолютных и относимых рисков.
Выводы
Что касается людей, переболевших COVID-1, то существуют два ключевых вопроса общественного здравоохранения. 2. Полезна ли будет вакцинация людям, переболевшим COVID-XNUMX? XNUMX. Должны ли быть вакцинированные паспорта и предписания, требующие вакцинации для работы и участия в жизни общества?
В исследовании CDC не рассматривался первый вопрос, в то время как израильское исследование показало небольшую, но не статистически значимую пользу в снижении симптоматического заболевания Covid. Будем надеяться, что будущие исследования прольют больше света на этот вопрос.
Согласно убедительным доказательствам израильского исследования, у переболевших COVID-19 иммунитет к COVID-19 более сильный и продолжительный, чем у вакцинированных. Следовательно, нет причин запрещать им заниматься теми видами деятельности, которые разрешены вакцинированным. Более того, это дискриминация.
Многие из переболевших COVID-19 подверглись воздействию вируса, работая на жизненно важных предприятиях в разгар пандемии, до появления вакцин. Они поддерживали остальную часть общества на плаву, занимаясь обработкой продуктов питания, доставкой товаров, разгрузкой судов, сбором мусора, патрулированием улиц, обслуживанием электросетей, тушением пожаров и уходом за пожилыми и больными – и это лишь некоторые из их обязанностей.
Теперь их увольняют и исключают, несмотря на то, что у них более сильный иммунитет, чем у привитых администраторов, работающих на дому, которые их увольняют.
-
Мартин Кулдорф — эпидемиолог и биостатистик. Он профессор медицины Гарвардского университета (в отпуске) и научный сотрудник Академии наук и свободы. Его исследования сосредоточены на вспышках инфекционных заболеваний и мониторинге безопасности вакцин и лекарств, для чего он разработал бесплатное программное обеспечение SaTScan, TreeScan и RSequential. Соавтор Великой Баррингтонской декларации.
Посмотреть все сообщения
