Правдоподобность, а не наука доминировала в публичных дискуссиях о пандемии Covid

«Нападки на меня, откровенно говоря, — это нападки на науку ». ~ Энтони Фаучи, 9 июня 2021 г. (MSNBC).

Нелепо.

Во-первых, доктор Фаучи неточно освещал научные вопросы на протяжении всей пандемии Covid-19. Во-вторых, основная диалектика науки — это споры, вопросы, дебаты. Без дебатов наука не более чем пропаганда. 

Тем не менее, можно спросить, как можно было представлять технический материал американской публике, если не международной общественности, в течение почти трех лет и добиться общего понимания того, что вопросы были «научными», когда на самом деле они не были таковыми. ? Я утверждаю, что то, что сообщалось этой публике через традиционные средства массовой информации в ходе пандемии, в значительной степени было правдоподобием, а не наукой, и что ни американская, ни международная общественность, а также большинство врачей и сами ученые не могут сказать об этом. различия. Однако разница фундаментальна и глубока.

Наука начинается с теорий, гипотез, имеющих изучаемые эмпирические последствия. Тем не менее, эти теории не являются наукой; они лишь мотивируют науку. Наука возникает, когда люди проводят эксперименты или делают наблюдения, которые влияют на последствия или результаты теорий. Полученные результаты, как правило, подтверждают или опровергают теории, которые затем модифицируются или обновляются в соответствии с новыми наблюдениями или отбрасываются, если убедительные доказательства показывают, что они не описывают природу. Затем цикл повторяется. Наука — это выполнение эмпирической или наблюдательной работы для получения доказательств, подтверждающих или опровергающих теории.

В общем, теории, как правило, представляют собой правдоподобные утверждения, описывающие что-то конкретное о том, как действует природа. Правдоподобие находится в глазах смотрящего, поскольку то, что правдоподобно для технически подкованного эксперта, может быть неправдоподобно для неспециалиста. Например, — возможно, в упрощенном виде — гелиоцентризм не был правдоподобен до того, как Николай Коперник опубликовал свою теорию в 1543 году, и он не был особенно правдоподобен после этого в течение достаточно долгого времени, пока Иоганн Кеплер не понял, что астрономические измерения, сделанные Тихо Браге, предполагают уточнение круговых орбит Коперника до эллипсов. , а также то, что математические правила, по-видимому, управляют движением планет по этим эллипсам, — однако причины для этих математических правил, даже если они были хорошим описанием движения, не были правдоподобными, пока Исаак Ньютон в 1687 году не постулировал существование всемирного гравитационного поля. сила между массами, а также пропорциональный массе закон обратного квадрата расстояния, управляющий величиной гравитационного притяжения, и наблюдал многочисленные количественные явления, согласующиеся с этой теорией и поддерживающие ее.

Сегодня мы вряд ли задумываемся о правдоподобии эллиптических гелиоцентрических орбит Солнечной системы, потому что данные наблюдений за 335 лет полностью согласуются с этой теорией. Но мы могли бы отказаться от мысли, что свет распространяется одновременно как частицы и волны, и что измерения света, то, что мы делаем как наблюдатели, определяет, наблюдаем ли мы поведение частиц или волн, и мы можем выбирать, наблюдать ли частицы. или волны, но не то и другое одновременно. Природа не обязательно правдоподобна.

Но, тем не менее, в правдоподобные теории легко поверить, и в этом проблема. Это то, чем нас кормили почти три года пандемии Covid-19. На самом же деле нас гораздо дольше кормили правдоподобием, а не наукой.

Карго-культовая наука

В 1960-х и 1970-х годах были очень популярны шарлатаны, претендующие на то, чтобы сгибать ложки силой мысли, или претендующие на изучение неподтвержденного, неповторимого «экстрасенсорного восприятия». Странные убеждения в том, что «наука» может установить, достигли такого уровня, что лауреат Нобелевской премии по физике Ричард Фейнман в 1974 году выступил с речью перед выпускниками Калифорнийского технологического института (Feynman, 1974), оплакивая такие иррациональные убеждения. Его замечания были адресованы не широкой публике, а выпускникам Калифорнийского технологического института, многим из которых суждено было стать академическими учеными.

В своем выступлении Фейнман описал, как жители островов Южного моря после Второй мировой войны подражали американским солдатам, дислоцированным там во время войны, которые руководили высадкой самолетов с припасами. Жители острова, используя местные материалы, воспроизвели форму и поведение американских солдат, свидетелями которых они были, но никаких припасов не поступило.

В нашем контексте точка зрения Фейнмана заключалась бы в том, что до тех пор, пока теория не имеет объективных эмпирических данных, относящихся к ней, она остается только теорией, какой бы правдоподобной она ни казалась всем, кто ее принимает. Островитяне упускали из виду тот важный факт, что они не понимали, как работает система снабжения, несмотря на то, насколько правдоподобно их воспроизведение представлялось им. Этот Фейнман чувствовал себя обязанным предупредить выпускников Калифорнийского технологического института о разнице между правдоподобием и наукой, предполагая, что это различие не было должным образом изучено в их институтском образовании. Когда этот автор был там студентом в те годы, ему не преподавали явно, но каким-то образом ожидалось, что мы выучили его «путем осмоса».

Доказательная медицина

Пожалуй, сегодня нет большей аферы, основанной на правдоподобии, чем « доказательная медицина » (ДМ). Этот термин был придуман Гордоном Гайаттом в 1990 году после того, как его первая попытка, «Научная медицина», не получила признания годом ранее. Будучи университетским эпидемиологом в 1991 году, я был оскорблен высокомерием и невежеством в использовании этого термина, ДМ, как будто медицинские доказательства были каким-то образом «ненаучными», пока их не провозгласили новой дисциплиной с новыми правилами для доказательств. Я был не одинок в критике ДМ (Саккетт и др., 1996), хотя большая часть этой негативной реакции, по-видимому, была основана на потере контроля над повествованием, а не на объективной оценке того, чего на самом деле достигли медицинские исследования без «ДМ».

Западные медицинские знания накапливались тысячи лет. В еврейской Библии (Исход 21:19) «Когда две стороны ссорятся и одна бьет другую… жертва полностью исцеляется» [мой перевод], что подразумевает, что существовали люди, обладавшие разновидностями медицинских знаний, и что в какой-то степени присущая эффективность. Гиппократ в пятом-четвертом веках до нашей эры предположил, что развитие болезни может быть не случайным, а связано с воздействием окружающей среды или определенным поведением. В ту эпоху было много того, что сегодня мы бы назвали контрпримерами хорошей медицинской практики. Тем не менее, это было началом размышлений о рациональных доказательствах медицинских знаний.

Джеймс Линд (1716-1794) выступал за защиту от цинги с помощью употребления в пищу цитрусовых. Это лечение было известно древним и, в частности, ранее было рекомендовано английским военным хирургом Джоном Вудаллом (1570-1643), но Вудол проигнорировал. Линд получил признание, потому что в 1747 году он провел небольшое, но успешное нерандомизированное контролируемое исследование апельсинов и лимонов по сравнению с другими веществами среди 12 больных цингой.

В XIX веке использование Эдвардом Дженнером коровьей оспы в качестве вакцины против оспы было усовершенствовано путем культивирования на других животных и получило широкое распространение во время вспышек заболеваний, так что ко времени рассмотрения дела Джейкобсон против Массачусетса в Верховном суде в 1905 году главный судья мог заявить, что вакцинация против оспы была признана медицинскими авторитетами общепринятой процедурой. Медицинские журналы также начали регулярно публиковаться в XIX веке. Например, « Ланцет» начал издаваться в 1824 году. Накопленные медицинские знания стали более широко распространяться и обсуждаться.

Перенесемся в 1900-е годы. В 1914–15 годах Джозеф Голдбергер (1915) провел нерандомизированное исследование диетических вмешательств, которое пришло к выводу, что пеллагра вызывается отсутствием в рационе ниацина. В 1920-х годах были разработаны вакцины от дифтерии, коклюша, туберкулеза и столбняка. Инсулин экстрагировали. Были разработаны витамины, в том числе витамин D для профилактики рахита. В 1930-е годы антибиотики начали создаваться и эффективно применяться. В 1940-х годах был разработан ацетаминофен, а также химиотерапия, и конъюгированный эстроген начал использоваться для лечения менопаузальных приливов. В 1950-х и 1960-х годах количество эффективных новых лекарств, вакцин и медицинских устройств росло в геометрической прогрессии. Все без ДМ.

В 1996 г., отвечая на критику EBM, David Sackett et al. (1996) попытались объяснить его общие принципы. Сакетт утверждал, что ДМ следует из того, что «хорошие врачи используют как индивидуальный клинический опыт, так и наилучшие доступные внешние данные». Это вывод о правдоподобности, но оба компонента в основном неверны или, по крайней мере, вводят в заблуждение. Сформулировав это определение в терминах того, что должны делать отдельные врачи, Сакетт имел в виду, что отдельные практикующие врачи должны использовать свои собственные клинические наблюдения и опыт. Однако общая доказательная репрезентативность клинического опыта одного человека, вероятно, будет слабой. Как и другие формы доказательств, клинические данные необходимо систематически собирать, анализировать и анализировать, чтобы сформировать синтез клинических рассуждений, которые затем обеспечили бы клинический компонент научных медицинских доказательств.

Более серьезным недостатком доказательной логики является утверждение Саккетта о том, что следует использовать «наилучшие доступные внешние доказательства», а не все достоверные внешние доказательства. Суждения о том, что представляет собой «наилучшее» доказательство, в значительной степени субъективны и не обязательно приводят к результатам, которые являются наиболее количественно точными и прецизионными (Хартлинг и др., 2013; Бэ, 2016). При формулировании своих ставших теперь каноническими «аспектов» доказательной причинно-следственной логики сэр Остин Брэдфорд Хилл (1965) не включил аспект того, что следует считать «наилучшим» доказательством, и не предложил измерять или классифицировать исследования по «качеству исследования», и даже не предположил, что некоторые типы исследовательских планов могут быть по своей сути лучше других. В «Справочнике по научным доказательствам » Маргарет Бергер (2011) прямо заявляет: «…многие из наиболее уважаемых и престижных научных организаций (таких как Международное агентство по исследованию рака (IARC), Институт медицины, Национальный исследовательский совет и Национальный институт наук об окружающей среде) рассматривают все имеющиеся научные доказательства в совокупности, чтобы определить, какой вывод или гипотеза относительно причинно-следственной связи лучше всего подтверждается имеющимися доказательствами». Это в точности соответствует подходу Хилла; его аспекты причинно-следственного рассуждения широко используются более 50 лет для вывода причинно-следственных связей как в науке, так и в праве. То, что доказательная медицина основана на субъективном выборе «лучших» доказательств, является правдоподобным методом, но не научным.

Со временем подход доказательной медицины к выборочному рассмотрению «наилучших» доказательств, по-видимому, «притупился», во-первых, поместив рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) на вершину пирамиды всех дизайнов исследований в качестве предполагаемого «золотого стандарта». а позже, как заявленный единственный тип исследования, которому можно доверять для получения объективных оценок эффектов. Все другие формы эмпирических данных являются «потенциально предвзятыми» и, следовательно, ненадежными. Это правдоподобное тщеславие, как я покажу ниже.

Но это настолько правдоподобно, что его регулярно преподают в современном медицинском образовании, так что большинство врачей рассматривают только данные РКИ и отвергают все другие формы эмпирических доказательств. Это настолько правдоподобно, что у этого автора была словесная битва по этому поводу с необразованным с медицинской точки зрения телекомментатором, который не представил никаких доказательств, кроме правдоподобия (Whelan, 2020): Разве не «просто очевидно», что если вы рандомизируете субъектов, различия должны быть вызваны лечением, и никаким другим типам исследований нельзя доверять? Очевидно, да; правда, нет.

Кому выгодна сосредоточенность исключительно на доказательствах РКИ? РКИ очень дороги в проведении, если они должны быть эпидемиологически достоверными и статистически адекватными. Они могут стоить миллионы или десятки миллионов долларов, что ограничивает их привлекательность в основном для компаний, продвигающих медицинские продукты, которые могут принести прибыль, значительно превышающую эти затраты. Исторически сложилось так, что фармацевтический контроль и манипулирование доказательствами РКИ в процессе регулирования обеспечили огромный импульс для продвижения продуктов на рынок через одобрение регулирующих органов, и мотивация для этого сохраняется и сегодня.

Эта проблема была признана Конгрессом, который принял Закон о модернизации Управления по контролю за продуктами и лекарствами 1997 года (FDAMA), учредивший в 2000 году веб-сайт ClinicalTrials.gov для регистрации всех клинических испытаний, проводимых в рамках заявок на новые исследуемые лекарственные препараты для изучения эффективности экспериментальных препаратов у пациентов с серьезными или угрожающими жизни заболеваниями (Национальная медицинская библиотека, 2021). По аналогичным причинам, связанным с конфликтом интересов в клинических испытаниях, были созданы и стали общедоступными веб-сайты ProPublica «Dollars for Docs» (Tigas et al., 2019), охватывающий платежи фармацевтических компаний врачам за 2009-2018 годы, и OpenPayments (Центры медицинского страхования и медицинского обслуживания, 2022), охватывающий платежи с 2013 по 2021 год. Эти информационные системы были созданы потому, что «правдоподобие» того, что рандомизация автоматически делает результаты исследования точными и непредвзятыми, было признано недостаточным для борьбы с исследовательскими махинациями и неправомерными мотивами конфликта интересов исследователей.

Хотя попытки реформировать или ограничить коррупцию в медицинских исследованиях и принесли результаты, искажение доказательств под видом доказательной медицины сохраняется. Одним из худших примеров стала статья, опубликованная в New England Journal of Medicine 13 февраля 2020 года, в начале пандемии COVID-19, под названием «Магия рандомизации против мифа о доказательствах из реальной жизни», написанная четырьмя известными британскими медицинскими статистиками, имеющими существенные связи с фармацевтическими компаниями (Collins et al., 2020). Вероятно, она была написана в январе 2020 года, до того, как большинство людей узнали о надвигающейся пандемии. В этой статье утверждается, что рандомизация автоматически создает убедительные исследования, и что все нерандомизированные исследования являются доказательным мусором. В момент прочтения я воспринял её как обличительную речь против всей моей дисциплины — эпидемиологии. Меня это сразу же оскорбило, но позже я понял серьёзный конфликт интересов авторов. Утверждение о том, что для получения разрешений на применение в регулирующих органах подходят только крайне дорогостоящие данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), предоставляет фармацевтическим компаниям инструмент для защиты своих дорогостоящих и высокодоходных патентованных продуктов от конкуренции со стороны эффективных и недорогих одобренных для применения не по назначению генерических препаратов, производители которых не могут позволить себе проведение крупномасштабных РКИ.

Случайность

Итак, в чем же заключается недостаток рандомизации, на который я указывал, и который требует более глубокого изучения для понимания относительной достоверности рандомизированных контролируемых исследований по сравнению с другими типами исследований? Проблема заключается в понимании искажающего фактора . Искажающий фактор — это эпидемиологическое обстоятельство, при котором связь между воздействием и результатом обусловлена ​​не самим воздействием, а третьим фактором (искажающим фактором), по крайней мере частично. Искажающий фактор каким-то образом связан с воздействием, но не является его результатом.

В таких случаях кажущаяся взаимосвязь воздействие-результат на самом деле обусловлена ​​взаимосвязью конфаундер-результат. Например, исследование потребления алкоголя и риска рака может быть потенциально искажено курением в анамнезе, которое коррелирует с употреблением алкоголя (и не вызвано употреблением алкоголя), но на самом деле ведет к повышенному риску рака. Простой анализ алкоголя и риска развития рака, игнорируя курение, показал бы взаимосвязь. Однако, как только эффект курения будет контролироваться или корректироваться, связь алкоголя с риском развития рака будет уменьшаться или исчезать.

Цель рандомизации, уравновешивания всех факторов между группами лечения и контроля, заключается в устранении потенциальных искажающих факторов. Существует ли другой способ устранения потенциальных искажающих факторов? Да: измерить рассматриваемые факторы и скорректировать или учесть их в статистическом анализе. Таким образом, очевидно, что рандомизация имеет ровно одно возможное преимущество, недоступное для нерандомизированных исследований: контроль неизмеренных искажающих факторов. Если биологические, медицинские или эпидемиологические взаимосвязи между интересующим результатом изучены не полностью, то не все соответствующие факторы могут быть измерены, и некоторые из этих неизмеренных факторов все еще могут искажать интересующую взаимосвязь.

Таким образом, рандомизация, теоретически , устраняет потенциальное влияние неучтенных факторов как объяснение наблюдаемой связи. Это аргумент в пользу правдоподобности. Однако вопрос заключается в том, насколько хорошо рандомизация работает на практике и кого именно необходимо уравновешивать с помощью рандомизации. В клинических исследованиях рандомизация применяется ко всем участвующим субъектам для определения распределения по группам лечения. Если в исследовании участвуют лица, представляющие собой подгруппу от общего числа участников, то этих людей необходимо уравновешивать и по потенциальным факторам, влияющим на результат. Например, если все умершие в группе лечения — мужчины, а все умершие в группе плацебо — женщины, то пол, вероятно, искажает эффект лечения.

Проблема в том, что исследования РКИ, по сути, никогда явно не демонстрируют адекватную рандомизацию их исходных субъектов, и то, что они пытаются показать о рандомизации для всех групп лечения, почти всегда не имеет значения с научной точки зрения. Эта проблема, вероятно, возникает из-за того, что лица, проводящие РКИ, а также рецензенты и редакторы журналов, рассматривающие их статьи, недостаточно понимают эпидемиологические принципы.

В большинстве публикаций РКИ исследователи приводят поверхностную первоначальную описательную таблицу групп лечения и плацебо (в виде столбцов) в сравнении с различными измеряемыми факторами (в виде строк). То есть процентное распределение субъектов лечения и плацебо по полу, возрастной группе, расе / этнической принадлежности и т. Д. Третий столбец в этих таблицах обычно представляет собой статистику p-значения для разницы частоты между субъектами лечения и плацебо по каждому измеряемому фактору. Грубо говоря, эта статистика оценивает вероятность того, что такая большая разница в частоте между субъектами, получающими лечение, и субъектами, получающими плацебо, могла возникнуть случайно. Учитывая, что испытуемые были назначены в свои группы лечения совершенно случайно, статистическое исследование процесса случайности рандомизации является тавтологичным и неуместным. То, что в некоторых РКИ некоторые факторы могут оказаться более экстремальными, чем это допускает случайность при рандомизации, объясняется только тем, что несколько факторов, расположенных ниже по ряду, были исследованы на предмет различий в распределении, и в таких обстоятельствах необходимо использовать статистический контроль множественных сравнений.

В третьем столбце описательной таблицы РКИ необходимо указать не p-значение, а величину влияния искажающего фактора в конкретной строке. Искажение измеряется не тем, как оно произошло, а тем, насколько оно выражено . По моему опыту эпидемиолога, лучшим единственным показателем искажения является процентное изменение величины связи между лечением и исходом с учетом и без учета искажающего фактора. Например, если с учетом пола лечение снижает смертность на 25% (относительный риск = 0.75), а без учета пола — на 50%, то величина искажения по полу составит (0.75 – 0.50)/0.75 = 33%. Эпидемиологи обычно считают, что изменение более чем на 10% с такой поправкой означает наличие искажения, которое необходимо контролировать.

Как я заметил, в большинстве публикаций РКИ не приводится величина искажающих оценок для их общих групп лечения и никогда для их исходных субъектов. Таким образом, невозможно сказать, что субъекты результатов были адекватно рандомизированы для всех факторов, указанных в описательной таблице статьи. Но потенциальный фатальный недостаток РКИ-исследований, который может сделать их не лучше, чем нерандомизированные исследования, а в некоторых случаях и хуже, заключается в том, что рандомизация работает только тогда, когда рандомизировано большое количество субъектов (Deaton and Cartwright, 2018), и это относится конкретно к предметам результата, а не только к общему исследованию. 

Представьте, что вы подбрасываете монету десять раз. Может выпасть как минимум семь орлов и три решки, или наоборот, легко случайно (34%). Однако величина этой разницы, 7/3 = 2.33, потенциально довольно велика с точки зрения возможного смешения. С другой стороны, появление той же величины 2.33 при 70 или более орлах из 100 подбрасываний будет редким, p = 000078. Для того чтобы рандомизация работала, должно быть значительное количество исходов как в группе лечения, так и в группе плацебо, скажем, 50 или более в каждой группе. Это невысказанный потенциальный серьезный недостаток исследований РКИ, который делает их аргумент правдоподобия бесполезным, потому что исследования РКИ, как правило, разрабатываются так, чтобы иметь достаточную статистическую мощность, чтобы найти статистическую значимость их основного результата, если лечение работает, как прогнозируется, но не предназначены для получения достаточного результата. испытуемых, чтобы уменьшить потенциальное искажение до менее чем 10%.

Важный пример этой проблемы можно увидеть в первом опубликованном результатах рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) эффективности мРНК-вакцины Pfizer BNT162b2 против COVID-19 (Polack et al., 2020). Это исследование было признано достаточно масштабным (43 548 рандомизированных участников) и достаточно важным (COVID-19), чтобы благодаря предполагаемой правдоподобности РКИ оно получило публикацию в «престижном» журнале New England Journal of Medicine . Первичным результатом исследования было возникновение COVID-19 с началом заболевания не менее чем через семь дней после второй дозы вакцины или инъекции плацебо. Однако, хотя среди участников, получавших плацебо, было зарегистрировано 162 случая, чего достаточно для хорошей рандомизации, среди участников, получавших вакцину, было выявлено всего восемь случаев, чего явно недостаточно для того, чтобы рандомизация внесла какой-либо вклад в контроль искажающих факторов.

Судя по общему эпидемиологическому опыту, такой высокий оценочный относительный риск (приблизительно 162/8 = 20) вряд ли был бы полностью обусловлен смешением, но точность относительного риска или его подразумеваемая эффективность ((20 – 1)/20 = 95 %) вызывает сомнения. То, что эта используемая вакцина оказалась не столь эффективной в снижении риска заражения, неудивительно, учитывая слабые результаты исследования из-за неадекватного размера выборки, чтобы гарантировать, что рандомизация работала для субъектов с исходом как в группе лечения, так и в группе плацебо.

Этот «глубокий анализ» эпидемиологии проливает свет на то, почему рандомизированное контролируемое исследование с менее чем, скажем, 50 участниками в каждой группе лечения практически не имеет оснований для предотвращения возможного влияния неучтенных факторов. Но он также показывает, почему такое исследование может быть хуже, чем нерандомизированное контролируемое исследование того же воздействия и результата. В нерандомизированных исследованиях исследователи знают, что многие факторы могут, как потенциальные искажающие факторы, влиять на возникновение исхода, поэтому они измеряют все, что считают релевантным, чтобы затем скорректировать и учесть эти факторы в статистическом анализе.

Однако в РКИ исследователи обычно считают, что рандомизация прошла успешно, и поэтому проводят нескорректированный статистический анализ, что может привести к искажению результатов. Когда вы видите, что РКИ позиционируются как «крупные» из-за десятков тысяч участников, не обращайте внимания на количество первичных исходов в лечебных группах исследования. Испытания с небольшим количеством первичных исходов бесполезны и не должны публиковаться, не говоря уже о том, чтобы на них можно было полагаться по соображениям общественного здравоохранения или политики.

Эмпирическое доказательство

Прочитав все вышеизложенное, вы можете подумать, что эти аргументы относительно рандомизированных и нерандомизированных испытаний очень правдоподобны, но как насчет эмпирических данных, подтверждающих их? Для этого был проведен очень тщательный анализ базы данных систематических обзоров Кокрановской библиотеки (Anglemyer et al., 2014). В этом исследовании был проведен всесторонний поиск в семи базах данных электронных публикаций за период с января 1990 г. по декабрь 2013 г., чтобы выявить все систематические обзорные документы, в которых сравнивались «количественные оценки размера эффекта, измеряющие эффективность или результативность вмешательств, протестированных в [рандомизированных] испытаниях, с теми, которые были протестированы в обсервационных исследованиях. ” По сути, это метаанализ метаанализов, анализ включал многие тысячи сравнений отдельных исследований, обобщенных в 14 обзорных статьях. 

Итог: разница в среднем составляет всего 8% (95% доверительный интервал, от -4% до 22%, не является статистически значимым) между результатами РКИ и соответствующих им нерандомизированных испытаний. Таким образом, эта совокупность знаний — как эмпирических, так и основанных на эпидемиологических принципах — демонстрирует, что, вопреки так называемой «правдоподобности», рандомизированные испытания не имеют автоматического ранжирования в качестве золотого стандарта медицинских доказательств или единственной приемлемой формы исследования. медицинские доказательства, и что каждое исследование должно быть подвергнуто критическому и объективному анализу с точки зрения его сильных и слабых сторон, а также того, насколько эти сильные и слабые стороны имеют значение для сделанных выводов.

Другие правдоподобия

Во время пандемии Covid-19 для обоснования политики общественного здравоохранения использовалось множество других утверждений, основанных на научных данных, в том числе для самого объявления чрезвычайной ситуации в связи с пандемией. В основе многих из них лежит правдоподобный, но ошибочный принцип, согласно которому целью управления пандемией в общественном здравоохранении является минимизация числа людей, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. 

Эта политика может показаться очевидной, но она неверна в качестве общей политики. Что необходимо свести к минимуму, так это пагубные последствия пандемии. Если инфекция приводит к неприятным или раздражающим симптомам для большинства людей, но не вызывает серьезных или долгосрочных проблем, как это обычно бывает с SARS-CoV-2, особенно в эпоху Омикрона, тогда не будет ощутимой пользы для общественного здравоохранения. вмешательства и ограничения, ущемляющие естественные или имущественные права таких лиц и причиняющие вред им самим. 

Западные общества, включая США, спокойно переносят ежегодные волны респираторных инфекций, не объявляя чрезвычайных ситуаций в связи с пандемией, даже несмотря на то, что они ежегодно производят миллионы инфицированных людей, потому что последствия инфекции считаются, как правило, незначительными с медицинской точки зрения, даже допуская несколько десятков тысяч смертей. ежегодно. 

В первые несколько месяцев пандемии Covid-19 было установлено, что риск смертности от инфекции варьировался более чем в 1,000 раз в зависимости от возраста, и что люди без хронических заболеваний, таких как диабет, ожирение, болезни сердца, болезни почек, онкологический анамнез и т. д., имели незначительный риск смертности и очень низкий риск госпитализации. На тот момент было просто определить категории лиц с высоким риском, которые в среднем выиграют от вмешательств общественного здравоохранения, и лиц с низким уровнем риска, которые успешно перенесли инфекцию без заметных или долгосрочных проблем. Таким образом, навязчивая, универсальная схема управления пандемией, которая не выделяла категории риска, с самого начала была неразумной и угнетающей.

Соответственно, меры по снижению передачи инфекции, даже если бы они были эффективны для этой цели, не способствовали эффективному управлению пандемией. Однако эти меры никогда не были подтверждены научными данными. Правило шестифутового социального дистанцирования было произвольной выдумкой CDC (Dangor, 2021). Заявления о пользе от ношения лицевых масок редко отличают потенциальную пользу для владельца, для которого такое ношение будет личным выбором, принимать ли на себя теоретический риск или нет, от пользы для окружающих, так называемого «контроля источника», при котором общественность соображения здоровья могут быть применимы должным образом. Исследования контроля источника респираторных вирусов с помощью масок, в которых отсутствуют фатальные недостатки, не показали заметной пользы в снижении передачи инфекции (Alexander, 2021; Alexander, 2022; Burns, 2022).

В западных странах никогда не применялись общие карантинные меры для населения, и нет никаких доказательств их эффективности, кроме как отсрочки неизбежного (Менье, 2020), как это ясно показывают данные о населении Австралии (Worldometer, 2022). В исчерпывающем обсуждении мер общественного здравоохранения по борьбе с пандемическим гриппом ( Инглсби и др., 2006) авторы заявляют: «Нет никаких исторических наблюдений или научных исследований, подтверждающих необходимость изоляции путем карантина групп потенциально инфицированных людей на длительные периоды для замедления распространения гриппа. Рабочая группа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), после обзора литературы и рассмотрения современного международного опыта, пришла к выводу, что «принудительная изоляция и карантин неэффективны и нецелесообразны». … Негативные последствия крупномасштабного карантина настолько экстремальны (принудительная изоляция больных людей вместе со здоровыми; полное ограничение передвижения больших групп населения; трудности с доставкой жизненно важных товаров, лекарств и продуктов питания людям внутри карантинной зоны), что эту меру по смягчению последствий следует исключить из серьезного рассмотрения».

Что касается ограничений на поездки, Inglesby et al. (2006) отмечают: «Ограничения на поездки, такие как закрытие аэропортов и проверка путешественников на границах, исторически были неэффективными. Группа авторов Всемирной организации здравоохранения пришла к выводу, что «скрининг и помещение в карантин путешественников, въезжающих на международных границах, существенно не задержали занос вируса во время прошлых пандемий… и, вероятно, будут еще менее эффективными в современную эпоху». О закрытии школ (Inglesby et al., 2006): «Во время предыдущих эпидемий гриппа влияние закрытия школ на показатели заболеваемости было неоднозначным. Исследование, проведенное в Израиле, показало снижение числа респираторных инфекций после двухнедельной забастовки учителей, но это снижение было очевидным только в течение одного дня. С другой стороны, когда школы закрылись на зимние каникулы во время пандемии 2 года в Чикаго, «среди учеников заболело гриппом больше… чем во время школьных занятий».

Это обсуждение ясно показывает, что эти действия, предположительно препятствующие передаче вируса на основе правдоподобности аргументов в пользу их эффективности, были ошибочно направлены на борьбу с пандемией и не подтверждены научными данными об эффективности в снижении распространения. Их широкомасштабное продвижение продемонстрировало провал политики общественного здравоохранения в эпоху Covid-19.

Правдоподобие против плохой науки

Можно утверждать, что различные стратегии в области общественного здравоохранения, а также информация, предоставляемая широкой общественности, подкрепляются не правдоподобными данными, а некачественной или фатально ошибочной наукой, выдаваемой за настоящую науку. Например, в своем собственном, нерецензируемом журнале « Еженедельные отчеты о заболеваемости и смертности» Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) опубликовал ряд анализов эффективности вакцин. В этих отчетах описывались поперечные исследования, но анализировались они так, как если бы это были исследования типа «случай-контроль», систематически используя параметры оценочного отношения шансов вместо относительных рисков для расчета эффективности вакцины. Когда результаты исследования встречаются редко, скажем, менее чем у 10% участников исследования, тогда отношение шансов может аппроксимировать относительные риски, но в противном случае отношение шансов, как правило, завышено. Однако в поперечных исследованиях относительные риски могут быть рассчитаны напрямую и скорректированы с учетом потенциальных искажающих факторов с помощью регрессии относительного риска (Wacholder, 1986), аналогично использованию логистической регрессии в исследованиях типа «случай-контроль».

Типичным примером является исследование эффективности третьей дозы вакцин против Covid-19 (Tenforde et al., 2022). В этом исследовании «… Сеть IVY зарегистрировала 4,094 взрослых в возрасте ≥18 лет», и после исключения соответствующих субъектов «было включено 2,952 госпитализированных пациента (1,385 больных и 1,567 контрольных пациентов без COVID-19)». Поперечные исследования — по замыслу — определяют общее количество субъектов, тогда как количество случаев и контрольных, а также подвергшихся и не подвергшихся воздействию, происходит вне вмешательства исследователя, т. е. в результате любых естественных процессов, лежащих в основе исследуемых медицинских, биологических и эпидемиологических механизмов. Выбрав общее количество субъектов, Tenforde et al. исследование по определению является перекрестным дизайном. В этом исследовании сообщалось об эффективности вакцины у 82% пациентов без иммунодефицитных состояний. Эта оценка отражает скорректированное отношение шансов 1 – 0.82 = 0.18. Однако доля заболевших среди вакцинированных составила 31%, а среди непривитых — 70%, и ни один из этих случаев не является достаточно редким, чтобы можно было использовать аппроксимацию отношения шансов для расчета эффективности вакцины. По числам в таблице 3 отчета об исследовании я рассчитал нескорректированный относительный риск 0.45 и приблизительно скорректированный относительный риск 0.43, что дает истинную эффективность вакцины 1 – 0.43 = 57%, что существенно отличается и намного хуже, чем 82%. представлены в статье.

В другом контексте, после того как я опубликовал сводную обзорную статью об использовании гидроксихлорохина (HCQ) для раннего амбулаторного лечения Covid-19 (Risch, 2020), был опубликован ряд статей о клинических испытаниях, в которых пытались показать, что HCQ неэффективен. . Первые из этих так называемых «опровержений» были проведены у госпитализированных пациентов, чье заболевание почти полностью отличается по патофизиологии и лечению от раннего амбулаторного заболевания (Park et al., 2020). Важные результаты, которые я рассматривал в своем обзоре, риски госпитализации и смертность, в этих работах были отвлечены вниманием на субъективные и менее важные результаты, такие как продолжительность положительного результата теста на вирус или продолжительность пребывания в больнице.

Впоследствии начали публиковаться рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) применения гидроксихлорохина в амбулаторных условиях. Типичным примером является исследование Калеба Скиппера и др. (2020). Первичной конечной точкой этого исследования было изменение общей субъективной оценки тяжести симптомов за 14 дней. Эта субъективная конечная точка имела небольшое значение в условиях пандемии, особенно учитывая, что участники исследований этой исследовательской группы могли с некоторой степенью вероятности определить, находятся ли они в группе, получавшей гидроксихлорохин, или в группе плацебо (Раджасингам и др., 2021), и, таким образом, результаты, полученные на основе самооценки, не были полностью слепыми к группам приема лекарств. На основе своего статистического анализа авторы справедливо пришли к выводу, что «гидроксихлорохин существенно не снижает тяжесть симптомов у амбулаторных пациентов с ранней, легкой формой COVID-19». Однако средства массовой информации сообщили об этом исследовании как о доказательстве того, что «гидроксихлорохин не работает». Например, Джен Кристенсен (2020) в CNN Health заявила по поводу этого исследования: «Согласно исследованию, опубликованному в четверг в медицинском журнале Annals of Internal Medicine, противомалярийный препарат гидроксихлорохин не принес пользы не госпитализированным пациентам с легкими симптомами COVID-19, которые получали лечение на ранней стадии инфекции ».

Но на самом деле в исследовании Skipper сообщалось о двух важных исходах, рисках госпитализации и смертности: с плацебо 10 госпитализаций и 1 смерть; с HCQ, 4 госпитализации и 1 смерть. Эти цифры показывают снижение риска госпитализации на 60%, что, хотя и не является статистически значимым (p = 0.11), полностью согласуется со всеми другими исследованиями риска госпитализации при использовании HCQ амбулаторно (Risch, 2021). Тем не менее, этого небольшого числа исходов недостаточно для того, чтобы рандомизация уравновешивала какие-либо факторы, и на этом основании исследование по существу бесполезно. Но в непрофессиональной литературе это по-прежнему неверно истолковывалось как демонстрация того, что HCQ не приносит пользы при амбулаторном применении.

Выводы

Во время пандемии Covid-19 произошло много других случаев правдоподобной научной чепухи или плохой науки. Как видно из отозванных статей Surgisphere, медицинские журналы регулярно и некритически публикуют эту чепуху, пока выводы согласуются с политикой правительства. Эта совокупность ложных знаний была распространена на самом высоком уровне NSC, FDA, CDC, NIH, ВОЗ, Wellcome Trust, AMA, советами по медицинским специальностям, государственными и местными агентствами общественного здравоохранения, многонациональными фармацевтическими компаниями и другими организациями по всему миру. которые нарушили свои обязательства перед общественностью или намеренно решили не понимать фальшивую науку. 

Сенат США недавно в третий раз проголосовал за отмену режима чрезвычайного положения, введенного в связи с COVID-19, однако президент Байден заявил, что наложит вето на эту меру из-за «страха» перед повторным ростом числа заболевших . Почти год назад мы с коллегами утверждали, что пандемия закончилась (Риш и др., 2022), однако ложное использование данных о количестве заболевших для оправдания подавления прав человека под прикрытием «чрезвычайного положения» продолжается беспрепятственно.

Массовая цензура со стороны традиционных СМИ и большей части социальных сетей заблокировала большинство публичных обсуждений этой плохой и фальшивой науки. Цензура — это инструмент незащищенного, поскольку действительная наука по своей сути защищает себя. Пока общественность не начнет понимать разницу между правдоподобием и наукой и насколько велики были усилия по массовому производству научного «продукта», который выглядит как наука, но таковым не является, процесс будет продолжаться, и лидеры, стремящиеся к авторитарной власти, будут продолжать полагаться на него. за фальшивое оправдание.

Референсы

Александр, ЧП (2021, 20 декабря). Более 150 сравнительных исследований и статей о неэффективности и вреде масок. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/more-than-150-comparative-studies-and-articles-on-mask-ineffectiveness-and-harms/

Александр, ЧП (2022, 3 июня). CDC отказывается опубликовать исправление своего исследования масок. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/cdc-refuses-to-post-the-fix-to-its-mask-study/

Энглмайер, А., Хорват, Х.Т., Беро, Л. (2014). Результаты лечения, оцененные с помощью обсервационных исследований, в сравнении с результатами, оцененными в рандомизированных исследованиях (Обзор). Кокрановская база данных систематических обзоров, 4, статья MR000034. https://doi.org/10.1002/14651858.MR000034.pub2

Бэ, Дж.-М. (2016). Предложение по оценке качества в систематических обзорах наблюдательных исследований в области эпидемиологии питания. Эпидемиология и здоровье , 38, статья e2016014. https://doi.org/10.4178/epih.e2016014

Бергер, М.А. (2011). Допустимость экспертных заключений. В сборнике: Национальный исследовательский совет, Комитет по разработке третьего издания Справочного руководства по научным доказательствам, Справочное руководство по научным доказательствам , третье издание (стр. 11-36). Издательство Национальных академий. https://nap.nationalacademies.org/catalog/13163/reference-manual-on-scientific-evidence-third-edition

Бернс, Э. (2022, 10 ноября). Еще один день, еще одно ужасное исследование масок. Давайте заглянем под капот новейшего низкокачественного научного исследования масок . Substack. https://emilyburns.substack.com/p/another-day-another-terrible-mask

Центры медицинского страхования и медицинского обслуживания (Centers for Medicare & Medicaid Services). (Июнь 2022 г.). Поиск в Open Payments . Министерство здравоохранения и социальных служб США, Центры медицинского страхования и медицинского обслуживания. https://openpaymentsdata.cms.gov/

Кристенсен, Дж. (2020, 16 июля). Новое исследование показало, что гидроксихлорохин также не помогает пациентам с COVID-19, не находящимся в стационаре . CNN Health. https://www.cnn.com/2020/07/16/health/hydroxychloroquine-doesnt-work-hospitalized-patients/

Коллинз, Р., Боуман, Л., Лэндрей, М., и Пето, Р. (2020). Магия рандомизации против мифа о доказательствах из реальной жизни. New England Journal of Medicine , 382(7), 674-678. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsb1901642

Дангор, Г. (2021, 19 сентября). Правило CDC о соблюдении социальной дистанции в шесть футов было «произвольным», — говорит бывший комиссар FDA . Forbes. https://www.forbes.com/sites/graisondangor/2021/09/19/cdcs-six-foot-social-distancing-rule-was-arbitrary-says-former-fda-commissioner/

Дитон, А., и Картрайт, Н. (2018). Понимание и неправильное понимание рандомизированных контролируемых исследований. Социальная наука и медицина , 210, 2-21. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2017.12.005

Фейнман, Р.П. (1974). Наука о карго-культе. Инженерия и наука , 37(7), 10-13. https://resolver.caltech.edu/CaltechES:37.7.CargoCult

Голдбергер, Дж., Уоринг, К. Х., и Уиллетс, Д. Г. (1915). Профилактика пеллагры: проверка диеты среди заключенных учреждений. Отчеты общественного здравоохранения, 30(43), 3117-3131. https://www.jstor.org/stable/4572932

Хартлинг, Л., Милн, А., Хамм, М.П., ​​Вандермеер, Б., Ансари, М., Церцвадзе, А., Драйден, Д.М. (2013). Тестирование шкалы Ньюкасл-Оттава показало низкую надежность между отдельными экспертами. Журнал клинической эпидемиологии , 66, 982-993. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.03.003

Хилл, А.Б. (1965). Окружающая среда и болезнь: связь или причинно-следственная связь. Труды Королевского общества медицины , 58(5), 295-300. https://doi.org/10.1177/003591576505800503

Инглсби, ТВ, Нуццо, Дж. Б., О'Тул, Т., Хендерсон, Д. А. (2006). Меры по смягчению последствий пандемического гриппа. Биобезопасность и биотерроризм: стратегия, практика и наука биозащиты , 4(4):366-375. https://doi.org/10.1089/bsp.2006.4.366

Менье, Т. (2020, 1 мая). Политика полного локдауна в странах Западной Европы не оказала очевидного влияния на эпидемию COVID-19 . medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20078717

MSNBC. (9 июня 2021 г.). Фаучи отвечает на нападки республиканцев [Видео]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=z-tfZr8Iv0s

Национальная медицинская библиотека (май 2021 г.). ClinicalTrials.gov. История, политика и законы . Министерство здравоохранения и социальных служб США, Национальные институты здравоохранения, Национальная медицинская библиотека. https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history

Парк, Дж. Дж. Х., Деклоэдт, Э. Х., Рейнер, К. Р., Коттон, М., Миллс, Э. Дж. (2020). Клинические испытания стадий заболевания COVID-19: сложные и часто неправильно интерпретируемые. Lancet Global Health , 8(10), e1249-e1250. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30365-X

Полак, Ф.П., Томас, С.Дж., Китчин, Н., Абсалон, Дж., Гуртман, А., Локхарт, С., Перес, Дж.Л., Перес Марк, Г., Морейра, Э.Д., Зербини, К., Бэйли, Р., Суонсон, К.А., Ройчудри, С., Кури, К., Ли, П., Калина, В.В., Купер, Д., Френк, Р.В.-младший, Хэммит, Л.Л.,…, Грубер, WC (2020). Безопасность и эффективность мРНК BNT162b2 вакцины против Covid-19. Медицинский журнал Новой Англии , 383(27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

Раджасингам, Р., Бангдивала, А.С., Никол, М.Р., Скиппер, К.П., Пастик, К.А., Аксельрод, М.Л., Пуллен, М.Ф., Нассен, А.А., Уильямс, Д.А., Энген, Н.В., Окафор, Э.К., Рини, Б.И., Майер, И.А., Макдональд, Э.Г., Ли, Т.К., Ли П., Маккензи, Л.Дж., Балко, Дж.М., Данлоп, С.Дж., …, Лофгрен, С.М. (2021). Гидроксихлорохин в качестве доконтактной профилактики коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у медицинских работников: рандомизированное исследование. Клинические инфекционные заболевания , 72(11), e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571

Риш, Х.А. (2020). Раннее амбулаторное лечение симптоматических пациентов с высоким риском COVID-19, которое следует немедленно активизировать, является ключевым фактором в условиях пандемического кризиса. Американский журнал эпидемиологии , 189(11), 1218-1226. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093

Риш, Х.А. (2021, 17 июня). Гидроксихлорохин в раннем лечении амбулаторных пациентов с высоким риском заражения COVID-19: доказательства эффективности и безопасности . EarlyCovidCare.org, https://earlycovidcare.org/wp-content/uploads/2021/09/Evidence-Brief-Risch-v6.pdf

Риш, Х., Бхаттачарья, Дж., Александр, ЧП (2022, 23 января). Чрезвычайная ситуация должна быть прекращена, сейчас. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/the-emergency-must-be-ended-now/

Саккетт, Д.Л., Розенберг, В.М.К., Грей, Дж.А.М., Хейнс, Р.Б., и Ричардсон, В.С. (1996). Доказательная медицина: что это такое и что это не такое. BMJ , 312, статья 71. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71

Скиппер, К.П., Пастик, К.А., Энген, Н.В., Бангдивала, А.С., Абасси, М., Лофгрен, С.М., Уильямс, Д.А., Окафор, Э.К., Пуллен, М.Ф., Никол, М.Р., Нассен, А.А., Халлсик, К.Х., Ченг, М.П., ​​Люк, Д., Лотер, С.А., Маккензи, Л.Дж., Дробот, Г., Келли, Л.Е., Шварц, И.С., …, Булвар, Д.Р. (2020). Гидроксихлорохин у не госпитализированных взрослых с ранней стадией COVID-19: рандомизированное исследование. Анналы внутренней медицины , 173(8), 623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207

Тенфорде, М.В., Патель, М.М., Гаглани, М., Гинде, А.А., Дуин, Д.Дж., Талбот, Х.К., Кейси, Дж.Д., Мор, Н.М., Зепески, А., Макнил, Т., Гаманде, С., Гиббс, К.В., Файлз, Д.К., Хагер, Д.Н., Шеху, А., Преккер, М.Е., Эриксон, Х.Л., Гонг, М.Н., Мохамед, А., …, Селф, У.Х. (2022). Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности, 71(4), 118-124. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7104a2.htm

Тигас, М., Джонс, Р.Г., Орнштейн, К., и Грогер, Л. (2019, 17 октября). Доллары для врачей. Как деньги, полученные от отрасли, дошли до ваших врачей. ProPublica. https://projects.propublica.org/docdollars/

Вахольдер, С. (1986). Биномиальная регрессия в GLIM: оценка коэффициентов риска и разностей риска. Американский журнал эпидемиологии , 123(1), 174-184. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114212

Уэлан, Р. (2020, 3 августа). 2020-08-03 – CNN COVID с интервью Харви Риша, эпидемиолога из Йельского университета [Видео]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=gGO6Ke81bUQ

Worldometer. (15 ноября 2022 г.). Общее количество случаев коронавируса в Австралии . Worldometer. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/australia/