Модифицированная спайковая мРНК: «желаемых белков» не существует

Весь вред от инъекционных препаратов COVID-19 был предсказуем и предотвратим.

Джессика Роуз, доктор философии

A природа публикация Малруни и другие озаглавленный N¹-метилпсевдоуридилирование мРНК вызывает +1 сдвиг рамки рибосомы законопроект опубликовано 6 декабря 2023 г. Авторы показали, что N1-метилпсевдуридин влияет на точность трансляции мРНК через остановку рибосомы, что приводит к образованию множественных, уникальных и потенциально аберрантных белков путем сдвига рамки считывания.

Чтобы решить проблемы, связанные с этими выводами, Уайзман и др.. быстро написал Сдвиг рибосомальной рамки и неправильное считывание мРНК в вакцинах против COVID-19 приводят к образованию «нецелевых» белков и иммунных реакций, вызывающих проблемы безопасности: комментарий к британскому исследованию Малруни и соавт..

Некоторые опасения возникают из-за оптимизации кодонов модифицированных мРНК для использования в продуктах против COVID-19. Оптимизация кодонов была проведена для достижения максимальной экспрессии белка у людей. Он основан на том факте, что определенные организмы предпочитают использовать определенные кодоны, что называется предвзятостью кодонов. Мы можем использовать смещение кодонов путем создания мРНК в соответствии с продуцентом белка-хозяина с использованием синонимичный замена кодонов для повышения эффективности трансляции и экспрессия белка, без изменения последовательность белка.

Однако хорошо известно, что оптимизация кодонов может привести к проблемам конформации, сворачивания и стабильности белка, в результате чего он может срывать точно настроенное время трансляции и, в конечном итоге, функция белка. Оптимизация кодонов может причислены привести к неправильному складыванию мРНК из-за повышенного содержания гуанина/цитозина (содержание GC) в оптимизированном мРНК.

Замена синонимических кодонов также приводит к изменению многофункциональной регуляторной и структурной роли образующихся кодонов. белки.

Там есть, на самом деле, значительное обогащение содержания GC (обогащение на 17% и 25% по Pfizer и Moderna соответственно по сравнению с SARS-CoV-2) в результате оптимизации кодонов, которая была сделанныйи «это может привести к клеточным патологиям, связанным с заболеваниями, затрагивающими квадруплексы G4», связанным с прионными заболеваниями. Повышенное содержание GC существенно альтов Вторичная структура мРНК также может привести к остановке или остановке рибосом.

Помимо проблем, ожидаемых с оптимизацией кодонов, замена всех уридинов на N1-метилпсевдоридины в мРНК, используемой для производства инъекционных продуктов COVID-19, приводит к более высокой неверности трансляции белки. Авторы утверждают, что скользкие последовательности – длинные последовательности N1-метилпсевдоридинов – вызывают сдвиг рамки, при котором рибосома просто скользит по этим последовательностям, сдвигая рамку считывания и производя совершенно другие белки. По их данным, это происходило примерно в 8% случаев. Если мы контекстуализируем этот вывод в естественных условиях В условиях человеческого существования количество аберрантных белков, которые могут производиться, ошеломляет.

Статья Кембриджского университета под названием Исследователи модернизируют будущую терапию мРНК, чтобы предотвратить потенциально вредные иммунные реакции также было написано. Главный вывод из этого обзора заключался в том, что модифицированную платформу продукта мРНК COVID-19 можно спасти, просто улучшив скользкие последовательности, ответственные за сдвиг рамки, нацелившись на них и мутировав скользкие кодоны.

Я бы не советовал скатываться по этому очень скользкому склону.

Примечание о целевом и нецелевом производстве белка

я могу придумать по крайней мере два потенциально надвигающиеся проблемы, связанные с производством белка в контексте продуктов мРНК, модифицированных COVID-19.

1. Целевые белки производятся с высокой точностью
2. Нецелевые белки производятся с низкой точностью

Потенциал продукции амилоидогенного белка присутствует в контексте производства белка-мишени. Было показано, что консервативный пептид белка-шипа коронавируса образует амилоидные наноструктуры и гидрогели в зависимости от pH (pH = 4). Условия. Также было показано, что молекулярный механизм потенциального амилоидогенеза S-белка SARS-CoV-2 у человека облегчается эндопротеолизом нейтрофилов. эластаза.

На рис. 1 показано, что в белке-шипе по коду BNT8b162 имеется не менее 2 амилоидогенных пептидов. Меня беспокоит то, что в контексте высокоточной трансляции по крайней мере один из этих пептидов вырабатывается и расщепляется до амилоидогенных пептидов, вызывая протеинопатию. Степень и тип повреждения будут зависеть от местоположения вырабатываемых белков.

Еще более поздний препринт, опубликованный в Интернете 9 декабря 2023 года, демонстрирует спонтанное образование амилоидных самоорганизующихся наноструктур шипов и N-белков, которые могут вызывать протеинопатию или амилоидоз. Это означает, что вполне возможно, что спайковые белки, вырабатываемые в организме человека, могут образовывать амилоиды, вызывающие нейродегенерацию и другие патологии.

Потенциал аберрантного производства белка также присутствует в контексте нецелевого производства белка, согласно недавно опубликованному исследованию. природа документ, указанный выше. Авторы показывают, что нецелевые белки производятся в контексте инъекций мРНК, модифицированных COVID, из-за трансляции вне рамки. Этот так называемый «сдвиг рамки», вероятно, усиливается за счет комбинации оптимизации кодонов и замены уридинов на N1-метилпсевдоуридины.

Тот факт, что производятся нецелевые белки, вызывает большое беспокойство. Эти белки могут вызывать непреднамеренный иммунный ответ против белков, приводящий к аутоиммунитету, особенно в контексте химерных пептидов человека.

Концептуально объединяя 1. и 2., можно сказать, что «горячие точки» молекулярной мимикрии в белке-шипе уже обнаружены с аутоиммунным потенциалом в контексте тромбоцитопения. Мотив TQLPP в белке-шипе имеет сходные свойства связывания антител с человеческим белком тромбопоэтином. Антитела перекрестная реакция с тромбопоэтином может вызвать тромбоцитопению — состояние, наблюдаемое у пациентов с COVID-19. Ассоциация модифицированная мРНК, которая кодирует спайк в прививках BNT162b2 и Moderna от COVID-19, имитирует шиповый белок вируса SARS-CoV-2.

Выводы

В свете этой новой работы Малруни эль ал., очевидно, что эти продукты требуют отзыва и расследования. Любопытно, что производители имели все возможности и ресурсы для оценки опасности нецелевого производства белка для последующего улучшения – или хотя бы освещения – этих опасностей. предшествующий заразили ими миллиарды людей, но не воспользовались этими возможностями.

Возможно, нам следует прислушаться к призыву биолога-эволюциониста Аллана Драммонда: «Пожалуйста, не играйте с этими [кодоновыми] сайтами; они по какой-то причине оптимизированы», имея в виду использование смещения кодонов у млекопитающих для оптимизации.

Я согласен с Алланом Драммондом.

Безмолвное восхищение — лучший подход, чем молчаливое изменение, и, конечно же, смирение и смирение должны иметь преимущество над высокомерием.

Переиздано с сайта автора Substack