Снижение стандартов одобрения лекарств FDA

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обязано по закону защищать население и обеспечивать , чтобы польза от лекарств перевешивала вред, прежде чем они поступят в продажу.

Однако растущая зависимость агентства от денег фармацевтической промышленности привела к значительному снижению стандартов доказательной базы FDA для одобрения лекарственных препаратов.

Потребность в скорости

С момента принятия в 1992 году Закона о сборах с пользователей рецептурных лекарств (PDUFA) деятельность FDA поддерживается в основном за счет сборов с фармацевтической промышленности, которые выросли более чем в 30 раз — с примерно 29 миллионов долларов в 1993 году до 884 миллионов долларов в 2016 году.

Сборы, взимаемые с производителей лекарств, были призваны ускорить процесс утверждения препаратов – и они это сделали. В 1988 году только 4% новых лекарств, поступающих на мировой рынок, сначала одобрялись FDA, но к 1998 году этот показатель вырос до 66% после изменения структуры финансирования.

В настоящее время в рамках FDA существует четыре процедуры, предназначенные для ускорения одобрения лекарственных препаратов: ускоренное рассмотрение (Fast Track), приоритетное рассмотрение (Priority Review), ускоренное одобрение (Accelerated Approval) и присвоение статуса «прорывной терапии» (Breakthrough Therapy).

В результате большинство (68%) всех новых лекарств утверждается FDA через эти ускоренные пути.

Хотя это улучшило доступность трансформирующих препаратов для пациентов, которым выгоден ранний доступ, более низкие доказательные стандарты для более быстрого одобрения, несомненно, нанесли ущерб.

Исследование , посвященное безопасности лекарственных препаратов, показало, что после введения платы за финансирование по программе PDUFA (1993-2004 гг.) в США резко возросло количество случаев отзыва лекарств из-за опасений по поводу их безопасности по сравнению с периодом до введения финансирования по программе PDUFA (1971-1992 гг.).

Исследователи возложили вину за изменения в «культуре регулирования» в FDA, которое приняло более «снисходительные интерпретации» сигналов безопасности. Проще говоря, стандарты FDA для одобрения некоторых лекарств стали менее строгими.

В результате ускоренное одобрение привело к тому, что новые лекарства с большей вероятностью будут отозваны по соображениям безопасности, с большей вероятностью будут сопровождаться предупреждением о потенциально опасных побочных эффектах и ​​с большей вероятностью будут добровольно сняты с производства одна или несколько дозировок по решению производителя.

Доказательства — снижение планки

Для ускоренного утверждения лекарств FDA допускает использование суррогатных результатов (таких как лабораторный тест) вместо клинических результатов.

Например, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) недавно разрешило использование мРНК-вакцин у младенцев на основе уровня нейтрализующих антител (суррогатный результат), а не на значимых клинических преимуществах, таких как предотвращение серьезного ковида или госпитализации.

Также в прошлом году FDA одобрило препарат от болезни Альцгеймера (адуканумаб) на основании снижения уровня бета-амилоидного белка (опять же, косвенный показатель), а не на основании какого-либо клинического улучшения состояния пациентов. Один из членов консультативного совета FDA, подавший в отставку из-за этого скандала, заявил, что это было «худшее решение об одобрении лекарственного препарата в новейшей истории США».

Такой более низкий стандарт доказательств становится все более распространенным. Анализ, опубликованный в журнале JAMA, показал, что 44% лекарств, одобренных в период с 2005 по 2012 год, были подтверждены (менее эффективными) косвенными показателями эффективности, но этот показатель вырос до 60% в период с 2015 по 2017 год.

Это огромное преимущество для фармацевтической промышленности, поскольку одобрение лекарств может быть основано на меньшем количестве, менее масштабных и менее тщательных клинических испытаниях.

– Ключевые испытания

Традиционно FDA требует проведения как минимум двух «ключевых испытаний» для одобрения лекарственного препарата, которые обычно представляют собой клинические испытания III фазы с участием около 30 000 человек, призванные подтвердить безопасность и эффективность препарата.

Однако недавнее исследование показало, что количество одобрений лекарственных препаратов, подтвержденных двумя или более ключевыми клиническими испытаниями, сократилось с 81% в 1995-1997 годах до 53% к 2015-2017 годам.

Другие важные аспекты дизайна опорных испытаний, такие как «двойной слепой анализ», снизились с 80 % в 1995–1997 гг. до 68 % к 2015–2017 гг., а «рандомизация» снизилась с 94 % до 82 % за этот период.

Аналогичным образом, другое исследование показало, что из 49 новых терапевтических препаратов, одобренных в 2020 году, более половины (57%) были разработаны на основе одного ключевого клинического исследования, 24% не имели рандомизации, а почти 40% не были двойными слепыми.

– Пострегистрационные исследования

После ускоренного одобрения FDA разрешает выпуск лекарственных препаратов на рынок до того, как будет доказана их эффективность.

Условием ускоренного одобрения является то, что производители должны согласиться на проведение «послерегистрационных» исследований (или подтверждающих испытаний фазы IV) для подтверждения ожидаемых преимуществ препарата. Если выяснится, что пользы нет, разрешение на препарат может быть аннулировано.

К сожалению, многие подтверждающие клинические испытания так и не проводятся, или же их завершение занимает годы, и некоторые из них не подтверждают эффективность препарата.

В ответ на это FDA редко применяет санкции к компаниям за несоблюдение правил, лекарства редко отзываются с рынка, а если и применяются , то их размер минимален.

Агентство в боевой готовности

FDA считает, что ее главная проблема — это «информирование общественности», поэтому , по сообщениям, агентство ищет опытного в работе со СМИ эксперта в области общественного здравоохранения, чтобы лучше формулировать свои сообщения в будущем. Но проблемы FDA гораздо глубже.

В недавнем отчете Счетной палаты правительства США было выявлено, что сотрудники FDA (и других федеральных органов здравоохранения) не сообщали о возможном политическом вмешательстве в свою работу из-за страха перед ответными мерами и неуверенности в том, как сообщать о таких инцидентах.

В ходе пандемии сотрудники «чувствовали, что потенциальное политическое вмешательство, которое они наблюдали, привело к изменению или сокрытию научных результатов… [и] могло привести к политически мотивированному изменению руководств по общественному здравоохранению или задержке публикации covid-19- соответствующие научные открытия».

Политическое вмешательство усугубило и без того проблематичное вмешательство фармацевтической промышленности. Изменения в политике, принятые после введения сборов PDUFA в 1992 году, постепенно коррумпировали регуляторный орган, и многие обеспокоены тем, что его решения об одобрении лекарств ставят корпоративные интересы выше общественного здравоохранения.

Независимые эксперты теперь говорят, что снижение стандартов доказывания, сокращение времени утверждения и растущее участие отрасли в принятии решений FDA привели к недоверию не только к агентству, но и к безопасности и эффективности лекарств в целом.

Оригинал статьи был опубликован на Substack автора.