Переосмысление полиомиелита

Резюме

Преобладающее понимание патогенеза полиовируса предполагает, что вирус после кишечной инфекции проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через виремию и последующее преодоление гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Однако эта модель не может адекватно объяснить ряд ключевых эпидемиологических и клинических особенностей исторической эпидемии полиомиелита, включая локализованный характер паралича, непропорциональное поражение нижних конечностей, повышенную восприимчивость маленьких детей и выраженную склонность к повреждению передних (моторных) нейронов при одновременном сохранении задних (сенсорных) структур спинного мозга.

Мы предлагаем альтернативную гипотезу, основанную на множественных воздействиях, в которой факторы окружающей среды, в частности воздействие нейротоксичных пестицидов, таких как арсенат свинца и ДДТ, в сочетании с анатомическими факторами, такими как близость спинного мозга и кишечника у детей, играют решающую роль в повышении восприимчивости к паралитическому полиомиелиту. В этой модели вызванное пестицидами нарушение кишечного барьера позволяет полиовирусу проникать в лимфатическую систему кишечника, минуя необходимость системного распространения и пересечения гематоэнцефалического барьера.

Затем вирус транспортируется по лимфатическим сосудам в области, расположенные вблизи спинного мозга, где он может напрямую инфицировать двигательные нейроны или подвергаться ретроградному аксональному транспорту от нервных окончаний. Такое локализованное проникновение, в сочетании с потенциальной нейротоксичностью, вызванной пестицидами, репликацией вируса и нарушением иммунной регуляции, может способствовать развитию паралитического заболевания, избирательно поражающего двигательные нейроны переднего рога спинного мозга у его основания.

Представленные в этом обзоре данные указывают на необходимость исследований, учитывающих многофакторную природу этого заболевания, для понимания его истории и последствий. Мы считаем крайне важным изучить роль токсинов окружающей среды в развитии паралича и рассмотреть альтернативные пути вмешательства и профилактики, выходящие за рамки одной лишь ликвидации полиовируса.

Предыстория

Полиомиелит, более известный как полио, — это энтеровирусная инфекция, вызываемая полиовирусом, который иногда приводит к воспалению серого вещества спинного мозга. Это состояние может вызвать мышечную слабость, паралич, а в крайних случаях — смерть. При отсутствии нормальной работы мышц конечности пораженных пациентов могут атрофироваться и деформироваться, что приводит к тяжелым нарушениям здоровья. Если паралич затрагивает мышцы, контролирующие дыхание, самостоятельное дыхание становится затруднительным, если не невозможным.

Чаще всего встречающееся у детей, это заболевание упоминается в медицинской литературе на протяжении всей истории, хотя и спорадически. В конце 1800-х годов полиомиелит начал проявляться в так называемой «эпидемической форме». Вместо отдельных случаев, многочисленные группы детей начали демонстрировать признаки полиомиелита — первое официальное документальное подтверждение этого, как считается, произошло в Ратленде, штат Вермонт, в 1894 году, хотя этой вспышке предшествовала меньшая, менее известная группа из 26 случаев в Бостоне в 1893 году. В течение следующих нескольких десятилетий эпидемический полиомиелит распространился по всей стране, первоначально ограничиваясь сельскими районами, но в конечном итоге проникнув в города — вспышка 1916 года в Нью-Йорке считается самой драматичной.

Эпидемический полиомиелит пережил вторую волну вскоре после Второй мировой войны, драматическое событие, кульминацией которого стало успешное внедрение инактивированной вакцины Салка против полиомиелита в 1955 году и ослабленной вакцины Сабина против полиомиелита в 1961 году. К концу 1950-х годов казалось, что паралич, вызванный полиомиелитом, идет на спад. Число пострадавших детей начало снижаться, и родители постепенно перестали бояться летнего купания в бассейнах и водоемах — распространенного занятия, связанного с началом этой ужасной болезни.

Традиционная этиология полиомиелита

Возбудителем полиомиелита является полиовирус — небольшой одноцепочечный РНК-вирус, принадлежащий к роду энтеровирусов семейства Picornaviridae . Существует три серотипа полиовируса: тип 1 (PV1), тип 2 (PV2) и тип 3 (PV3), каждый из которых может вызывать паралитический полиомиелит.

Передача полиовируса происходит главным образом фекально-оральным путем.⁵ Вирус выделяется с фекалиями инфицированных людей и может случайно попасть в организм через загрязненную воду или пищу. Хотя это ^и менее распространенный случай, полиовирус, по-видимому, может передаваться при прямом контакте или даже через респираторные капли инфицированных людей.

После попадания в организм через рот вирус начинает размножаться в кишечнике. На этом этапе у пациента могут наблюдаться легкие гриппоподобные симптомы или даже полное их отсутствие. Отсюда вирус может распространиться на региональные лимфатические узлы и в кровоток. У большинства людей иммунная система способна остановить распространение инфекции на этом этапе, и существенного вреда не возникает. У некоторых людей (менее 1%) полиовирусная инфекция способна достичь центральной нервной системы (ЦНС), по-видимому, проникая через гематоэнцефалический барьер, инфицируя и разрушая двигательные нейроны — клетки, к которым полиовирус имеет особую привязанность. Наиболее распространенной областью поражения является нижний сегмент передней стороны спинного мозга, повреждение которого вызывает слабость и паралич ног.

Склонность полиомиелита поражать именно этот участок центральной нервной системы была настолько распространена, что послужила основой для одного из его первоначальных названий — «Острый полиомиелит переднего рога». Склонность паралитического полиомиелита поражать детей также была достаточно распространена, чтобы сформировать другое распространенное название этого заболевания — «Детский паралич», которое использовалось и после введения вакцин в 1950-х и 1960-х годах. Если инфекция распространяется снизу спинного мозга, она может распространяться вверх, поражая мышцы, контролирующие брюшную полость, легкие, руки и, наконец, сам ствол головного мозга — сценарий, при котором смерть была бы практически неизбежна.

Дополнительные этиологические факторы полиомиелита

Помимо описанного выше виремии полиовируса, существуют еще два известных метода заражения: провокационный полиомиелит и бульбарный полиомиелит , связанный с тонзиллэктомией. Полиовирус хорошо приспособлен к репликации и разрушению в нервной ткани, областях, которые обычно способна защищать иммунная система человека. В некоторых случаях эта защита обходится, что приводит к парализу при полиомиелите.

При провокационном полиомиелите микроб, находящийся на коже, непреднамеренно проникает через дерму в нервную ткань, где легко размножается. ⁴⁶ Хотя чаще всего это документально подтверждается как результат неправильной дезинфекции места инъекции, это может быть вызвано чем угодно, что может привести к попаданию микробов в нервную ткань — даже чем-то, казалось бы, не связанным с этим, например, укусом пчелы.

Бульбарный полиомиелит, так называемый из-за поражения ствола головного мозга, представляет собой травматическую полиомиелитную инфекцию, которая может быстро привести к смерти. Поскольку ствол головного мозга находится в непосредственной близости от миндалин, предполагается, что повреждение тканей при тонзиллэктомии, где могут размножаться энтеровирусы, такие как полиовирус, может обеспечить прямой путь проникновения извне в нервную ткань, ведущую к стволу головного мозга — важнейшему компоненту, контролирующему частоту и глубину дыхания. Хотя бульбарный полиомиелит встречается редко, он почти всегда заканчивается летальным исходом.

Как при провокационном, так и при бульбарном полиомиелите место первоначального поражения нейронов известно. При провокационном полиомиелите поражение происходит в месте инъекции и распространяется по нейронным путям, иногда достигая самого спинного мозга. В случаях бульбарного полиомиелита, связанного с тонзиллэктомией, поражение начинается в месте хирургического вмешательства и совершает короткий путь к продолговатому мозгу.

Ограничения традиционной модели патогенеза полиомиелита 

Традиционное объяснение паралича при полиомиелите имеет серьезные проблемы, пробелы в его объяснении, которые до сих пор остаются без ответа. Главная из этих загадок — тенденция к тому, что паралич при полиомиелите начинается в ногах пораженных детей — точнее, в нервах, контролирующих движения в ногах, а не в нервах, отвечающих за чувствительность. Передняя (передняя) половина спинного мозга контролирует мышцы ног, в то время как задняя (задняя) половина спинного мозга обрабатывает сенсорную информацию, такую ​​как прикосновение, температура, боль, вибрация и проприоцепция. Почему паралитический полиомиелит так часто поражает переднюю, а не заднюю часть спинного мозга, остается загадкой.

Парадокс градиента

Характерной чертой эпидемий паралитического полиомиелита 1900-х годов была слабость или паралич ног у детей. Крайне редко можно было наблюдать начало такой слабости или паралича в других частях тела. Еще реже встречалось то, что их начало почти всегда было связано с мышечной слабостью или параличом и почти никогда не затрагивало какие-либо сенсорные функции.

Это указывает на очень специфическое, необычное место в центральной нервной системе ребенка — переднюю половину нижней части спинного мозга, область размером примерно с американскую одноцентовую монету и являющуюся источником почти всех случаев паралитического полиомиелита. Традиционная этиология полиомиелита предполагает, что инфекция, передающаяся через кровь, иногда может проникать через гематоэнцефалический барьер и поражать центральную нервную систему.

Если бы это было правдой, мы ожидали бы обнаружить больше неврологических повреждений в областях ЦНС с самым высоким кровоснабжением — с постепенным снижением в других областях с менее интенсивным кровоснабжением. Это указывало бы на кору головного мозга, ствол мозга и, возможно, области с менее надежной защитой от гематоэнцефалического барьера (околожелудочковые органы) как на наиболее распространенный источник повреждений, связанных с полиомиелитом. Вместо этого, как показывают исторические данные, это одни из наименее пораженных регионов. Парадокс заключается в том, что наблюдается очень незначительный градиент или снижение пораженных областей, а скорее сосредоточение внимания на ногах детей.

Нижний отдел спинного мозга не отличается особенно хорошим кровоснабжением по сравнению с другими областями ЦНС, однако, по-видимому ^, является основной мишенью для нейрональной инфекции. Если нарушение гематоэнцефалического барьера является необходимым этапом в атаке полиомиелита, то о передней половине нижнего отдела спинного мозга, которая могла бы создать такую ​​уникальную уязвимость, известно немного. Хотя передняя сторона спинного мозга, по-видимому, нуждается в большем кровотоке, чем задняя, ​​считается, что шейный отдел (C1-C8) имеет одни из самых высоких метаболических потребностей, что позволяет предположить, что если повышенный кровоток связан с началом паралича, то шея, плечи и руки могут быть более частым источником поражения.

С гематологической точки зрения, в этом участке нижнего отдела спинного мозга размером с монету нет ничего особенного, что делало бы его особенно уязвимым. Тем не менее, традиционное объяснение полиомиелита требует именно этого. В этой модели системная инфекция, передающаяся через кровь, должна каким-то образом поражать переднюю половину нижнего отдела спинного мозга — почти никогда заднюю — игнорируя почти все остальные нейронные клетки организма по пути, — вопрос, на который так и не был дан удовлетворительный ответ. Тот факт, что сильное вздутие живота из-за запора также может избирательно вызывать паралич ног посредством локального воздействия на нижние корешки спинномозговых нервов, еще раз подчеркивает возможную связь и ее отношение к анатомии спинного мозга.

Чтобы адекватно объяснить этиологию паралитического полиомиелита, мы должны хотя бы ответить на один вопрос: если источником паралича является системная инфекция полиомиелита, передающаяся через кровь, то как и почему она часто поражает именно такой специфический участок спинного мозга? Все остальные вопросы кажутся второстепенными по отношению к этому первоначальному исследованию.

Исследование паралитического полиомиелита, вызванного виремией.

Если особенность этой локализации сама по себе не представляла достаточно серьезной проблемы для традиционной этиологии полиомиелита, то еще один связанный с этим фактор усугубляет ситуацию: как и большинство энтеровирусов, полиовирус плохо размножается в крови — или вообще не размножается. По сравнению с нейрональными и кишечными эпителиальными клетками, где рецептор полиовируса CD155 присутствует в большом количестве, кровь практически не предоставляет благоприятных условий для репликации. ^18,20

По этой причине большинство полиовирусных инфекций начинаются и заканчиваются в кишечнике. Вирусные частицы могут быть обнаружены в крови, но, безусловно, не в том количестве, которое можно было бы ожидать, если бы такой вирус — явно не в своей среде обитания — существовал в количестве, достаточном для преодоления защитных слоев, оберегающих центральную нервную систему. Традиционная этиология полиомиелита предполагает, что основной путь заражения происходит через кровь, что явно противоречит гематогенной редкости, характерной для энтеровирусных — особенно полиовирусных — инфекций.

Преодоление гематоэнцефалического барьера

Кровяной путь передачи инфекций в ЦНС осложняется наличием практически непроницаемого гематоэнцефалического барьера. Эта высокоизбирательная, полупроницаемая мембрана предназначена для предотвращения попадания большинства веществ в нервную систему, и это препятствие настолько надежно, что представляет собой одну из наиболее серьезных проблем при разработке фармацевтических препаратов для лечения неврологических расстройств.

Гематоэнцефалический барьер обеспечивает несколько уровней защиты, которые, вероятно, не позволят частицам полиовируса проникнуть внутрь, независимо от их количества. Диаметр полиовируса составляет приблизительно 8 500 000 Дальтон, что значительно превышает пороговый размер барьера, составляющий ~400-500 Дальтон. Эта разница в размерах в сочетании с плотными эндотелиальными соединениями, вероятно, не позволит полиовирусу преодолеть барьер. Некоторые молекулы могут проходить через липидный бислой гематоэнцефалического барьера, пассивно диффундируя благодаря своей растворимости — чего не может сделать полиовирус со своим белковым капсидом. Кроме того, гематоэнцефалический барьер не имеет специальной транспортной системы для вирусов, поскольку в нем отсутствуют рецепторы CD155, необходимые полиовирусу для проникновения даже на внешнюю, обращенную к крови сторону эндотелиальных клеток. ¹²

Хотя обычно считается, что полиовирус плохо размножается в крови и имеет ограниченное прямое взаимодействие с гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), несколько экспериментальных исследований предполагают, что при определенных условиях вирус может быть способен преодолевать ГЭБ. Одно исследование, опубликованное в журнале «The Journal of Immunology», продемонстрировало, что рецептор трансферрина 1 (TfR1) может способствовать проникновению полиовируса через ГЭБ, что подразумевает рецептор-опосредованный путь проникновения в ЦНС. ¹²

В другом исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Investigation и использующем in vitro модель эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга (аналог гематоэнцефалического барьера), было обнаружено, что полиовирус может проникать в эти клетки посредством кавеолярного эндоцитоза, инициируемого взаимодействием с его рецептором CD155.^¹³ Более того, в исследовании, опубликованном в Virology, сообщалось, что полиовирус может достигать ЦНС из кровотока с относительно высокой эффективностью, даже в отсутствие своего канонического рецептора, что предполагает альтернативные или рецептор-независимые пути проникновения.

Эти результаты, хотя и убедительны, в значительной степени ограничены экспериментальными или исследованиями in vitro и не отражают последовательный или доминирующий путь нейроинвазии при естественной инфекции, где альтернативные пути, такие как ретроградный аксональный транспорт через периферические нервы (обсуждаемые ниже), могут быть более убедительно подтверждены. Даже если они демонстрируют способность полиовируса преодолевать гематоэнцефалический барьер, они не дают объяснения тому, почему в этом случае целью становится нижний передний отдел спинного мозга.

Множество вирусов, все разросшиеся до вирулентности?

И ещё один важный момент, заслуживающий краткого обсуждения: если рост числа случаев паралитического полиомиелита можно объяснить повышением вирулентности, как иногда предполагается, то следует признать странным, что несколько других микробов, по-видимому, также приобрели подобную вирулентность примерно в то же время. Когда учёные начали разгадывать природу паралича в 1900-х годах, их поразило количество различных вирусов и бактерий, способных парализовать нервную систему при благоприятных условиях. Вирусы Коксаки, впервые обнаруженные в конце 1940-х годов, были известны своей способностью вызывать тот же паралич, что и полиомиелит. В 1950-х годах были открыты эховирусы, а в 1960-х и 1970-х годах появились энтеровирусы D68 и E71, все они способны разрушать нервную ткань.

Ещё более тревожным стало исследование 1958 года, проведённое в Мичигане, в котором анализировались образцы от 1,060 пациентов с диагнозом полиомиелит. Из 869 пациентов, у которых были взяты образцы кала, только у 34% были обнаружены признаки полиовирусной инфекции. Другие энтеровирусы, в частности эховирусы и вирусы Коксаки, были выявлены во многих случаях и фактически вызывали больше случаев непаралитического полиомиелита и асептического менингита, чем сам полиовирус. Клинически эти инфекции были неотличимы от истинного полиомиелита. Этот феномен ошибочной диагностики в сочетании с наличием нескольких иммунологических типов полиовируса в ходе эпидемии объясняет разочарование учёных очевидными ограничениями эффективности инъекционной вакцины Салка.

В действительности, в лабораториях ученых, пытавшихся разработать эффективную вакцину против полиомиелита, наблюдалась поразительная нехватка вирулентности полиовируса. После того, как было обнаружено, что обезьяны Старого Света — единственные животные, помимо людей, способные заражаться полиовирусом, — ученые столкнулись с трудностями даже в заражении этих животных. Неспособность надежно парализовать подопытных животных настолько их расстраивала, что они годами пытались целенаправленно повысить вирулентность микроба, — работа, которую можно считать первым этапом исследований по «усилению функций». Несколько парадоксально, но эти исследования привели к появлению вирусов, которые иногда демонстрировали повышенный нейротропизм, но пониженный энтеротропизм, что еще больше затрудняло изучение естественного пути кишечной инфекции.

Уточнение термина «полиомиелит»

Поскольку существовало множество различных микробов, способных вызывать паралич таким образом, точная диагностика на протяжении большей части истории полиомиелита была практически невозможна. Критерии диагностики в то время сильно различались и в основном включали клинические наблюдения: лихорадку, насморк и мышечную скованность или боль. Лабораторная диагностика практически отсутствовала, за исключением люмбальной пункции, которая просто проверяла повышенное количество лейкоцитов.^²³ Считалось, что все это является неопровержимым доказательством полиовирусной инфекции, что, как мы теперь знаем, недостаточно. Паралич, безусловно, мог иметь место, но определить, какой именно микроб мог его вызвать, было невозможно.

Учитывая множество микробов, способных парализовать организм, и практически невозможную в 1950-х годах и позже точную диагностику полиовируса, трудно объяснить, как такое большое количество различных организмов могло одновременно претерпеть один и тот же генетический сдвиг или адаптацию, которые, как считается, стали причиной роста эпидемического полиомиелита в 1900-х годах. На самом деле, это настолько сложно, что гораздо более вероятным представляется фактор окружающей среды — фактор, который практически не связан с вирулентностью микроорганизмов, а скорее представляет собой изменение в окружающем мире.

Факторы окружающей среды при полиомиелите

Прежде чем обсуждать, какие факторы окружающей среды могли вызвать рост эпидемического полиомиелита, следует исключить несколько часто упоминаемых. Напомним, что детский паралич существовал очень давно, хотя и был крайне редким заболеванием — настолько редким, что большинство врачей даже не слышали о нем вплоть до начала 1900-х годов. В конце 1800-х годов произошло нечто, что изменило ситуацию, превратив некогда единичные случаи, случавшиеся примерно раз в десятилетие, в ежегодные эпидемии, происходящие каждое лето и затрагивающие сотни, даже тысячи детей.

Наиболее часто приводимое объяснение этих изменений — улучшение санитарных условий и гигиены. Эта гипотеза предполагает, что младенцы, всё ещё защищённые материнскими антителами через грудное молоко, не так часто подвергались воздействию полиовируса, а вместо этого подвергались ему позже, когда материнский иммунитет ослабевал. В этой линии рассуждений есть несколько проблем, главная из которых — тот факт, что чаще всего поражались именно младенцы, поэтому полиомиелит десятилетиями называли «детским параличом». Эта гипотеза предполагает, что младенцы были защищены из-за отсутствия воздействия вируса, тогда как само название болезни указывает на то, что именно младенцы были наиболее уязвимы.

Кроме того, если бы наблюдалось снижение риска заражения младенцев опасными патогенами из-за улучшения санитарных условий и гигиены, мы бы увидели аналогичные эпидемические тенденции и для других заболеваний в тот же период, а не только для полиовируса. Тот факт, что полиовирус (и другие энтеровирусы со схожей нейротропностью) оказались особенно подвержены влиянию, указывает на более специфические факторы.

Локализованный характер первоначальных эпидемий (Новая Англия) предполагает, что дело обстояло иначе. Хотя возможно, что жители северо-востока США улучшили санитарные условия задолго до остальной части страны, трудно не заметить географическую специфику ранних вспышек, особенно их сельский характер. Города и поселки, где чистота, безусловно, оставляла желать лучшего, могли казаться готовыми к эпидемиям полиомиелита, но, как ни странно, на ранних этапах остались незатронутыми. Между тем, сельские районы северо-востока, которые подвергались интенсивному распылению пестицидов в попытках борьбы с уничтожением непарного шелкопряда и яблонной плодожорки, по-видимому, оказались наиболее пострадавшим регионом.

Учитывая, что полиомиелит распространяется преимущественно фекально-оральным путем, гипотеза о влиянии санитарных условий содержит еще одно фундаментальное противоречие: она предполагает, что улучшенная гигиена защищает младенцев, но каким-то образом увеличивает риск заражения для детей старшего возраста. Это не имеет смысла, если учесть, что плавание в бассейнах и естественных водоемах — занятия, которыми почти исключительно занимаются дети, способные плавать, — было определено как основной вектор передачи инфекции во время летних вспышек. Младенцы, которые редко, если вообще когда-либо, участвовали в этих водных мероприятиях, не получили бы никакой пользы от улучшения санитарных условий в бассейнах и не подверглись бы отсроченному заражению этим путем. Это несоответствие предполагает, что изменение характера заражения полиомиелитом должно было быть обусловлено факторами, выходящими за рамки общих санитарных улучшений.

Связанная с этим гипотеза предполагает, что увеличение использования детских смесей могло сыграть роль в росте числа случаев паралитического полиомиелита. Если бы действительно больше младенцев не имели защиты материнских антител, это казалось бы правдоподобным. Однако при более внимательном рассмотрении эта линия рассуждений имеет недостатки. Снижение материнской иммунологической поддержки должно было бы проявиться в виде роста числа различных заболеваний, а не только полиомиелита. Не говоря уже о том, что на ранних этапах использование смесей было более популярно среди городских, более обеспеченных семей, демографической группы, в значительной степени не затронутой первыми вспышками в сельской местности. Учитывая подозрения того времени, детские смеси были настолько новой концепцией, что сразу же стали бы рассматриваться как вероятная причина полиомиелита — редкость как смесей, так и заболевания была настолько велика, что их возможная связь сразу же была бы заподозрена. ²⁵

Резюме

Традиционное объяснение паралитического действия полиомиелита имеет существенные недостатки, в частности, загадочную тенденцию к тому, что паралич неизменно начинается в мышцах ног (нижняя передняя часть спинного мозга), несмотря на то, что эта область не отличается обильным кровоснабжением по сравнению с другими областями ЦНС. Этот «градиентный парадокс» противоречит тому, что мы ожидали бы от инфекции, передающейся через кровь, которая должна в первую очередь поражать хорошо кровоснабжаемые области, такие как кора головного мозга.

Дополнительным усложнением традиционной модели является то, что полиовирус плохо размножается в крови и не может легко преодолеть гематоэнцефалический барьер из-за своих больших размеров и защитных механизмов барьера. Кроме того, одновременный рост вирулентности нескольких энтеровирусов в течение одного и того же исторического периода предполагает, что значительную роль в возникновении эпидемического полиомиелита могли сыграть факторы окружающей среды, а не только эволюция вируса.

Роль пестицидов и токсинов окружающей среды

Мышьяксодержащие пестициды и полиомиелит: исторический медицинский прецедент.

В работе доктора Э. К. Сегена 1882 года «Миелит после острого отравления мышьяком» приводятся убедительные доказательства того, что соединения мышьяка, такие как парижская зелень (сельскохозяйственный пестицид, содержащий ацетоарсенит меди), непосредственно вызывали состояния, клинически неотличимые от полиомиелита.^²⁶ Эта взаимосвязь была установлена ​​не как спорная теория, а на основе обширных клинических наблюдений и экспериментов, проводившихся на протяжении столетий.^²⁵

Доктор Сеген документирует, что медицинская литература, начиная с XIII века, признавала паралич после отравления мышьяком, что подтверждается наблюдениями таких видных врачей, как П. Абано, Форестус (1560-70) и Ганеман (1786). ²⁵ Эти исторические данные демонстрируют, что нейротоксическое действие мышьяка было хорошо изучено задолго до современного представления о полиомиелите как исключительно вирусном заболевании. В статье тщательно документируется характерное развитие паралича, вызванного мышьяком, обычно начинающегося с нижних конечностей, а затем потенциально распространяющегося на верхние конечности, что соответствует классической картине полиомиелита. ²⁵ Эксперименты на животных, проведенные доктором Н. А. Поповым, показали, что мышьяк может вызывать «отчетливые поражения спинного мозга, известные как острый центральный миелит или острый полиомиелит», в течение нескольких часов после приема внутрь. ²⁷

Эти выводы были подтверждены как исследованиями на животных, так и наблюдениями за случаями заболевания у людей, что позволило установить, что паралич возникает в центральной части спинного мозга, а не на периферии. Кроме того, научные данные выявили идентичные патологические изменения в спинном мозге у жертв отравления мышьяком и у лиц с диагнозом полиомиелит, в частности, характерное повреждение клеток переднего рога (моторных нейронов), которое является определяющим признаком полиомиелита. ²⁵

В статье представлены три подробных клинических случая отравления парижской зеленью, во всех из которых наблюдается прогрессирование заболевания от первоначальных желудочно-кишечных симптомов до последующего паралича нижних конечностей с сопутствующими нарушениями чувствительности. В первом случае после приема парижской зелени наблюдался паралич ниже колен с выраженной атрофией мышц. Во втором случае, у 16-летней девушки, через неделю после приема яда развилась скованность в ногах, переходящая в частичный паралич, требующий помощи при ходьбе. В третьем случае после приема парижской зелени развился «почти полный паралич» обеих ног и предплечий, симптомы сохранялись в течение нескольких месяцев. Во всех случаях у пациентов наблюдались электрические реакции в пораженных мышцах, идентичные тем, которые наблюдаются у больных полиомиелитом, что врачи того времени признали диагностическим подтверждением. ²⁵

В выводах доктора Сегена прямо указано, что «арсенальный паралич является проявлением миелита» и что «этот миелит близок к типу, известному как полиомиелит». В статье подчеркивается, что отравление мышьяком вызывает форму центрального миелита с «особым поражением переднего серого вещества» — именно та патология, которая определяет полиомиелит. ²⁵ Симптомы, вызванные воздействием мышьяка, были настолько похожи на симптомы инфекционного полиомиелита, что врачи считали их вариациями одного и того же патологического процесса. Это была не просто корреляция; врачи задокументировали устойчивое развитие паралича «в течение недели после приема яда», что обеспечило четкую временную связь между воздействием и заболеванием, подтверждая причинно-следственную связь, а не совпадение.

Доктор Сеген и его современники без споров установили, что такие химические вещества, как «Парижский зеленый», вызывают паралитические состояния, клинически и патологически идентичные полиомиелиту. Эти данные свидетельствуют о том, что по крайней мере часть того, что позже было классифицировано как «эпидемии полиомиелита», могла быть результатом отравления окружающей среды, а не только вирусной инфекции. ²⁵ Тот факт, что традиционная медицина в конечном итоге перешла к исключительно вирусной теории полиомиелита, несмотря на эту хорошо задокументированную альтернативную этиологию, представляет собой существенное отклонение от более ранних медицинских представлений.

Появились новые пестициды

Свинцовый Арсенат (1890-е – 1950-е годы)

Арсенат свинца впервые был использован в коммерческих целях в Массачусетсе в 1890-х годах для борьбы с нашествием непарного шелкопряда. Благодаря своей эффективности и клейким свойствам, которые препятствовали его легкому смыванию, он быстро стал самым распространенным пестицидом в Америке. К началу 1900-х годов он стал стандартным средством обработки фруктовых садов, особенно яблонь, и его широко применяли на северо-востоке, а позже и по всей стране. ²⁶ Несмотря на растущие опасения по поводу здоровья к 1920-м годам, его использование продолжалось до 1950-х годов, а остатки в почве сохранялись в течение десятилетий после прекращения применения. ²⁶

ДДТ (1940-е – 1970-е годы):

ДДТ (дихлордифенилтрихлорэтан) появился во время Второй мировой войны как революционный инсектицид. Первоначально его хвалили за борьбу с тифом и малярией среди солдат и гражданского населения, но после войны он перешел к использованию в сельском хозяйстве и быту. К концу 1940-х и на протяжении 1950-х годов ДДТ широко применялся на американских фермах, в лесах и пригородах. В рамках кампаний по охране общественного здоровья часто демонстрировалось распыление ДДТ в общественных местах, включая пляжи и бассейны. Однако растущая обеспокоенность по поводу стойкости в окружающей среде и воздействия на дикую природу, особенно после выхода книги Рейчел Карсон « Безмолвная весна » (1962), привела к его запрету в Соединенных Штатах в 1972 году, хотя он продолжал использоваться на международном уровне.

Переходный период (с конца 1940-х до начала 1950-х годов), когда оба химических вещества использовались одновременно, особенно примечателен в истории охраны окружающей среды и здоровья.

Появление эпидемического полиомиелита

Появление официально признанных эпидемий полиомиелита в Соединенных Штатах, по-видимому, совпадает с внедрением этих конкретных пестицидов, начиная с арсената свинца в конце XIX века. В 1893 году в Бостоне произошла самая крупная на тот момент зарегистрированная вспышка полиомиелита в Америке: 26 случаев заболевания были зафиксированы менее чем через год после изобретения и внедрения арсената свинца в 1892 году, ² когда в Медфорде, всего в шести милях от Бостона, начались агрессивные кампании по опрыскиванию для борьбы с разрушительным воздействием непарного шелкопряда.

Научные представления о полиомиелите в то время еще только формировались, и врачи часто путали симптомы отравления мышьяком с тем, что они классифицировали как полиомиелит. Медицинские тексты того периода описывали «мышьяковый паралич» с симптомами, поразительно похожими на симптомы полиомиелита: паралич нижних конечностей и атрофия мышц, с частым упоминанием сенсорных нарушений, включая жгучие боли и покалывание в конечностях, которые еще не были отнесены к чему-то, не связанному с вирусным явлением. ²⁵ Даже доктор Джеймс Патнэм, который задокументировал вспышку в Бостоне, ранее писал о параличе, вызванном мышьяком. Это говорит о том, что по крайней мере некоторые ранние случаи полиомиелита могли быть прямыми нейротоксическими последствиями воздействия арсената свинца, неправильно диагностированными из-за ограниченного понимания как самого заболевания, так и токсинов окружающей среды.

После Второй мировой войны в Соединенных Штатах наблюдался беспрецедентный всплеск случаев полиомиелита, совпавший с широким распространением ДДТ среди гражданского населения. В 1945 году по всей стране было зарегистрировано около 13 000 случаев полиомиелита; к концу лета 1946 года эта цифра почти удвоилась. Этот резкий рост совпал с внедрением ДДТ в повседневную жизнь американцев — его распыляли непосредственно на детей у бассейнов и на пикниках, добавляли в бытовые товары и даже использовали в качестве аэрозоля над целыми населенными пунктами. Химическое вещество настолько прочно вошло в послевоенную американскую жизнь, что в рекламе ДДТ с гордостью заявлялось о его преимуществе для товаров, начиная от спреев и порошков и заканчивая обоями и красками, специально предназначенными для детских комнат.

По иронии судьбы, некоторые из первых гражданских применений ДДТ были направлены на предотвращение полиомиелита путем уничтожения мух, подозреваемых в качестве возможных переносчиков вируса. Однако экспериментальные применения в таких местах, как Идальго, штат Техас, показали, что, хотя ДДТ эффективно уничтожал популяции насекомых, вспышки полиомиелита продолжались или даже усиливались во время кампаний по распылению. К 1947 году, по крайней мере, один врач в Нью-Йорке начал документировать «новую болезнь» с симптомами, поразительно похожими на полиомиелит, что указывало на связь с воздействием ДДТ. Несмотря на это, доминирующая медицинская парадигма оставалась сосредоточенной на вирусной теории, даже когда самолеты, обозначенные как «летающие пушки небес», парадоксальным образом распыляли больше ДДТ над населенными пунктами, где наблюдались вспышки заболевания, в попытках остановить распространение.

Историческое совпадение внедрения нейротоксичных пестицидов и последующих эпидемий полиомиелита поднимает серьезные вопросы об экологических факторах, повлиявших на возникновение этого заболевания. Хотя полиовирус, несомненно, присутствовал и был причиной многих случаев, эти исторические документы предполагают, что воздействие химических веществ могло сыграть значительную роль — либо непосредственно вызывая симптомы, похожие на полиомиелит, посредством нейротоксичности, либо ослабляя иммунную систему и повышая восприимчивость к вирусу, либо создавая благоприятные для передачи вируса условия окружающей среды.

Этот исторический взгляд позволяет глубже понять этиологию заболевания, где токсины окружающей среды и инфекционные агенты могут взаимодействовать сложным образом, который невозможно объяснить одними лишь вирусными теориями. Резкое снижение заболеваемости полиомиелитом после внедрения вакцины, возможно, замаскировало одновременное сокращение широко распространенного воздействия нейротоксичных пестицидов по мере ужесточения экологических норм в последующие десятилетия.

Как отличить классический полиомиелит от отравления мышьяком

Эволюция случаев полиомиелита на протяжении XX века выявляет важные отличия от более ранних задокументированных случаев отравления мышьяком. Хотя работа доктора Сегена 1882 года четко установила, что соединения мышьяка, такие как парижская зелень, могут вызывать симптомы, сходные с полиомиелитом, более поздние эпидемии полиомиелита демонстрировали профиль симптомов, указывающий на гибридный патологический процесс. Как уже упоминалось ранее, классические случаи полиомиелита, которые стали преобладать во время крупных эпидемий, обычно чаще сопровождались поражением двигательных нейронов и не имели многих сенсорных нарушений, характерных для отравления мышьяком.

Ключевое различие между отравлением мышьяком и классическим вирусным полиомиелитом заключается в нейроанатомических особенностях поражения. Отравление мышьяком, как описано Сегеном и его современниками, обычно поражает как сенсорные, так и двигательные пути — затрагивая как передний рог (моторные нейроны), так и задний рог (сенсорные нейроны) спинного мозга.^²⁵ Это двойное поражение проявляется в характерных ощущениях «покалывания», жжения, онемения и повышенной чувствительности к температуре, о которых сообщалось в случаях отравления мышьяком.

В отличие от этого, классический полиомиелит преимущественно поражал клетки передних рогов спинного мозга, в значительной степени не затрагивая задние сенсорные структуры, что приводило к чисто двигательным симптомам без каких-либо существенных нарушений чувствительности. Такое избирательное поражение двигательных нейронов вызывало характерный вялый паралич — без сопутствующих жалоб на чувствительность — который впоследствии стал признанным признаком эпидемического полиомиелита.

Клиническое течение также значительно различалось. Отравление мышьяком неизменно начиналось с острых желудочно-кишечных симптомов непосредственно после воздействия — сильной рвоты, диареи и болей в животе, которые предшествовали неврологическим проявлениям. Эти начальные симптомы отражали прямое токсическое воздействие мышьяка на пищеварительную систему. ²⁵

В отличие от этого, классический полиомиелит обычно начинался с легкого лихорадочного заболевания, напоминающего обычную вирусную инфекцию, иногда с легкими желудочно-кишечными симптомами, за которым следовало кажущееся выздоровление перед наступлением паралича. Эта двухфазная картина предполагает другой патофизиологический процесс: начальная репликация вируса с последующим проникновением в нейроны, а не прямое химическое токсическое воздействие. Кроме того, в случаях отравления мышьяком наблюдались более распространенные системные эффекты, включая кожные проявления, сердечно-сосудистые нарушения и дисфункцию печени, которые обычно не наблюдаются при чистом полиомиелите.

Эпидемиологические закономерности также значительно различались. Случаи отравления мышьяком происходили спорадически, не проявляя предпочтения к сезонам или демографическим группам, за исключением риска профессионального воздействия. Классический полиомиелит, однако, демонстрировал отчетливые сезонные закономерности (пик в летние месяцы), поражал определенные возрастные группы и показывал передачу от человека к человеку, что соответствует инфекционной этиологии.

Эти различия позволяют предположить, что, хотя мышьяковые пестициды, вероятно, способствовали возникновению некоторых исторических случаев, диагностированных как «полиомиелит», крупные эпидемии XX века представляли собой иное явление. Наиболее правдоподобное объяснение заключается в том, что эпидемический полиомиелит был результатом сочетания факторов: (1) подлинной энтеровирусной инфекции, поражающей двигательные нейроны, (2) возможных факторов окружающей среды, таких как пестициды, которые могли повысить восприимчивость или тяжесть заболевания за счет модуляции иммунной системы или нарушения гематоэнцефалического барьера, и (3) развития диагностических классификаций, которые объединили схожие клинические проявления под одним названием заболевания.

Переосмысление паралича, вызванного полиомиелитом

Теперь мы рассмотрим, как конкретные факторы окружающей среды могли способствовать необычному проникновению полиовируса в центральную нервную систему. В частности, мы изучим, как вызванное пестицидами нарушение кишечного барьера, нарушение лимфатической и иммунной функций, негематогенные пути распространения вируса, анатомические особенности детского возраста и нейрональная сенсибилизация могут в совокупности позволить полиовирусу обойти гематоэнцефалический барьер и вызвать повреждение передних рогов спинного мозга.

Воздействие пестицидов и нарушение барьерной функции кишечника

Давно известно, что токсины окружающей среды нарушают целостность эпителия, особенно в кишечнике, где они могут ослабить одну из важнейших защитных систем организма от микробных вторжений. ³⁴ Многочисленные исследования показали, что хлорорганические пестициды, такие как ДДТ, и органофосфаты, такие как хлорпирифос, нарушают работу белков плотных соединений, таких как клаудин, окклюдин и ZO-1, которые необходимы для поддержания слизистого барьера, выстилающего кишечный тракт. ³⁵

В экспериментах на грызунах хроническое воздействие хлорпирифоса в низких дозах приводило к измеримому истончению кишечной стенки, снижению экспрессии белков межклеточных соединений и усилению воспаления слизистой оболочки. ³³ Эти изменения коррелируют с повышением системных маркеров микробной транслокации, что предполагает, что бактерии и вирусы, которые в противном случае оставались бы изолированными в просвете кишечника, затем способны проникать в системные или более глубокие ткани. ³³

Что еще более важно, эти нарушения происходят при дозах, считающихся экологически значимыми, что подразумевает, что широкомасштабное сельскохозяйственное опрыскивание могло создать подобные физиологические условия в сельской местности, особенно у детей, чей кишечный барьер еще не полностью сформировался. У младенцев естественным образом повышается проницаемость кишечника в рамках раннего развития иммунной системы, а материнские антитела помогают заполнить пробелы до тех пор, пока не сформируется собственная защита ребенка. Наложение химического повреждения на это уже благоприятное состояние может создать идеальные условия для проникновения энтеровирусов через кишечную стенку.

Ситуацию усугубляет нарушение барьерной функции кишечника появляющиеся данные о том, что пестициды также вызывают дисбиоз — нарушение микробиоты кишечника, регулирующей мукозальный иммунитет и восстановление барьерной функции. Микробное разнообразие, которое, как известно, поддерживает регенерацию эпителия и мукозальный иммунитет, часто снижается после воздействия хлорированных углеводородов и тяжелых металлов. Дисбиотические состояния способствуют развитию слабовыраженного воспаления кишечника, замедляют заживление и увеличивают выработку воспалительных цитокинов, которые могут еще больше нарушить плотные соединения. ³⁴ В контексте энтеровирусной инфекции это означает, что у полиовируса больше шансов выйти за пределы кишечника и попасть в ранее недоступные нервные окончания или лимфатические пути.

Нарушение лимфатического клиренса и иммунной регуляции токсинами

Помимо эпителиальной выстилки, кишечная иммунная система в значительной степени опирается на ассоциированные с кишечником лимфоидные ткани и мезентериальные лимфатические узлы, которые действуют как сторожевые клетки. Эти структуры фильтруют патогены и генерируют локальные иммунные ответы, направленные на предотвращение проникновения в более глубокие ткани. Однако было показано, что хроническое воздействие иммунотоксических агентов, таких как свинец, мышьяк и ДДТ, ослабляет эти функции. Исследования на людях и животных, подвергшихся воздействию мышьяка, показали устойчивое подавление пролиферации Т-клеток, нарушение передачи сигналов цитокинов и снижение выработки антител. Аналогичные результаты наблюдались и при воздействии ДДТ, особенно у истощенных грызунов, где даже умеренное воздействие подавляло как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ.

Такое подавление иммунитета означает, что даже когда полиовирус проникает через стенку кишечника, вторичные защитные механизмы организма могут оказаться слишком слабыми или дезорганизованными, чтобы сдержать угрозу. Вместо того чтобы быстро нейтрализоваться в мезентериальных лимфатических узлах, вирусные частицы могут выжить, размножиться и распространиться в соседние ткани.

Архитектура лимфатической системы еще больше усложняет эту картину. Кишечная лимфа оттекает в цистерну хили , небольшой, но жизненно важный лимфатический резервуар, расположенный кпереди от верхних поясничных позвонков — именно там, где у маленьких детей заканчивается спинной мозг. У младенцев и детей младшего возраста спинной мозг заканчивается ниже в позвоночном столбе (на уровне L2–L3), чем у взрослых, что приближает его к цистерне хили и окружающему лимфатическому дренажу. ^Если кишечный барьер проницаем и иммунная система нарушена, частицы полиовируса могут накапливаться в лимфатической системе вблизи спинного мозга. В случаях токсин-индуцированной лимфаденопатии или фиброза, когда нормальный дренаж нарушен, концентрация вируса в этих областях может стать довольно высокой, увеличивая вероятность проникновения в нервы.

^{Кроме того, токсины, как было установлено ,} нарушают функцию лимфатического эндотелия, что приводит к воспалению, нарушению дренажа и гипертрофии лимфатических узлов — все эти факторы могут способствовать сохранению или перенаправлению вирусного потока. ^В сочетании с иммунодепрессией это создает условия, при которых полиовирус может обойти обычные меры сдерживания и получить локальный доступ к центральной нервной системе, не нуждаясь в развитии системной виремии.

Ситуацию осложняет то, что иммунная система младенцев и детей младшего возраста по своей природе незрела. Их репертуар Т-клеток все еще расширяется, выработка IgA в слизистых оболочках ограничена, а зависимость от материнских антител начинает ослабевать после рождения. В этом контексте даже незначительные нарушения целостности кишечника или иммунной сигнализации у детей — будь то из-за пестицидов или недоедания — могут резко увеличить вероятность персистенции вируса и нейроинвазии.

Негематогенные пути нейроинвазии энтеровирусов

В течение десятилетий считалось, что полиовирус попадает в центральную нервную систему исключительно через кровоток, преодолевая гематоэнцефалический барьер в местах повышенной проницаемости. Однако обширные исследования на животных показали, что полиовирус способен использовать периферические нервы для прямого попадания в спинной мозг, аналогично вирусу бешенства. У трансгенных мышей ^, экспрессирующих человеческий рецептор полиовируса (CD155), прямая внутримышечная инокуляция полиовирусом приводит к предсказуемому характеру инфицирования двигательных нейронов вдоль нервного пути, иннервирующего место инъекции. Перерезание соответствующего периферического нерва устраняет инфицирование ЦНС на этой стороне, доказывая, что вирус переносился через аксоны, а не через кровоток. ⁴⁴

Ретроградный аксональный транспорт — это высокоэффективный клеточный механизм, позволяющий периферическим нервам переносить сигнальные молекулы — и, к сожалению, патогены — обратно к телу клетки. Полиовирус использует этот механизм для перемещения из периферии в передний рог спинного мозга. Примечательно, что частицы полиовируса были обнаружены внутри аксонов, перемещающихся вдоль микротрубочек к соме нейрона. ⁴⁵ Этот процесс особенно выражен в двигательных нейронах, которые от природы предрасположены к быстрому ретроградному транспорту.

Этот механизм объясняет несколько клинических особенностей полиомиелита, включая провокационный полиомиелит, при котором у детей, получивших инъекции или травмировавших мышцы, развивается паралич пораженной конечности в месте инъекции. Такое локализованное начало несовместимо с гематогенным распространением, но полностью соответствует нейрогенному транспорту. ⁴⁹ Кроме того, феномен бульбарного полиомиелита после тонзиллэктомии также можно объяснить следующим образом: хирургическое повреждение обнажает окончания языкоглоточного и блуждающего нервов для энтеровирусов, которые затем перемещаются на небольшое расстояние к продолговатому мозгу (обходя необходимость длительной виремии через кровь или спинномозговую жидкость).

Учитывая, что желудочно-кишечный тракт в значительной степени иннервируется как вегетативными, так и сенсорными нервами, включая блуждающий нерв, тазовые спланхнические нервы и симпатический нервный ствол, кишечные вирусы, проникающие через стенку кишечника, могут легко инфицировать близлежащие нервные окончания и начать аналогичное путешествие к спинному мозгу. Повреждение эпителия или воспаление ^, вызванное пестицидами, может увеличить проникновение вируса в эти нервы. Кроме того, известно, что повреждение нервов, будь то механическое или химическое, усиливает экспрессию рецепторов полиовируса и активизирует механизмы аксонального транспорта, потенциально ускоряя проникновение в ЦНС.

Анатомическая предрасположенность в раннем детстве

В раннем детстве уникальное анатомическое строение спинного мозга, лимфатического дренажа и взаимодействия кишечника и нервов может помочь объяснить, почему дети непропорционально чаще страдали от паралитического полиомиелита. При рождении спинной мозг простирается гораздо дальше вниз по позвоночному столбу, чем во взрослом возрасте, часто заканчиваясь около позвонка L3. По мере роста ребенка позвоночный столб удлиняется быстрее, чем спинной мозг, который к взрослому возрасту заканчивается на уровне L1–L2.

Это означает, что у маленьких детей нижний отдел спинного мозга находится в гораздо более тесной физической близости к забрюшинным структурам, таким как кишечник и цистерна Хилли. Передний рог пояснично-крестцового отдела спинного мозга, который контролирует движения нижних конечностей и является наиболее часто поражаемой областью при полиомиелите, анатомически примыкает к кишечной и лимфатической тканям, уязвимым для воздействия токсинов. Если полиовирус выходит из кишечника через нарушенный барьер и обходит фильтрацию лимфатических узлов, он может легко достичь местных ганглиев или корешков спинномозговых нервов, иннервирующих эту область, — у маленьких детей. Небольшое анатомическое расстояние между местом проникновения вируса и мишенью в ЦНС может объяснить наблюдаемый паралич, локализованный в ногах.

Клинические наблюдения напрямую подтверждают функциональную значимость этой анатомической близости. Было задокументировано, что тяжелый запор с массивным каловым завалом может спровоцировать синдром конского хвоста, приводящий к слабости нижних конечностей, сенсорным нарушениям и параличу — именно в ногах, — при этом верхние конечности и дыхательные мышцы остаются неповрежденными. В описанном случае у молодого пациента запор и каловый завал вызвали синдром конского хвоста с неврологическими нарушениями нижних конечностей после исключения других патологий позвоночника.

Это демонстрирует, что локальное растяжение или давление в кишечнике может напрямую влиять на нервные структуры, иннервирующие нижние конечности, из-за их тесной пространственной связи в нижней части живота и таза. У маленьких детей, где спинной мозг заканчивается еще ниже (около L2–L3), эта уязвимость еще больше усиливается, предлагая механистическую параллель тому, как нарушение работы кишечника — будь то механическое растяжение, воспаление, воздействие токсинов, лимфатическая утечка или вирусная инвазия — может преимущественно влиять на клетки переднего рога спинного мозга, контролирующие движение ног.

Хотя у детей были задокументированы случаи тяжелого калового застоя, приводящего к синдрому конского хвоста и параличу нижних конечностей (например, у 12-летнего мальчика, у которого массивный запор вызвал синдром конского хвоста после исключения другой патологии позвоночника), такая прямая причинно-следственная связь встречается реже у взрослых, где синдром конского хвоста чаще обусловлен дегенеративными или травматическими причинами. Эта возрастная закономерность еще раз подчеркивает феномен этой уникальной анатомической уязвимости в раннем детстве, когда нижнее окончание спинного мозга сближает пояснично-крестцовые двигательные нейроны со структурами кишечника.

Токсичные вещества окружающей среды и нейроуязвимость

Наконец, и, пожалуй, самое коварное, токсины окружающей среды могут действовать непосредственно на целевую ткань полиовируса: двигательные нейроны передней части спинного мозга. Мышьяк, свинец и некоторые пестициды имеют хорошо задокументированные нейротоксические свойства, включая способность вызывать двигательную нейропатию и дегенерацию аксонов. ⁴³ Исследования аутопсий и клинические отчеты начала 20-го века документируют случаи паралича, вызванного мышьяком, которые имитируют полиомиелит как по анатомическому распределению, так и по гистопатологии. Эти химические вещества могут нарушать функцию митохондрий, вызывать окислительный стресс, нарушать гомеостаз ионных каналов и ухудшать аксональный транспорт — все это ослабляет способность двигательных нейронов сопротивляться инфекции.

Также имеются данные о том, что нейротоксический стресс увеличивает экспрессию молекул адгезии и вирусных рецепторов на нейронных мембранах. Воспалительная сигнализация в нервной системе, вызванная воздействием химических веществ, может привести к повышению экспрессии CD155, рецептора полиовируса, на двигательных нейронах и глиальных клетках. ⁴⁹ Нейроны, находящиеся в состоянии стресса, также демонстрируют повышенную скорость ретроградного транспорта, потенциально ускоряя доставку любого вируса, достигающего периферических нервных окончаний. ⁴⁹

Как уже упоминалось ранее, у животных, подвергшихся воздействию органофосфатных пестицидов, наблюдается паралич задних конечностей и повреждение спинного мозга, неотличимые от ранней стадии полиомиелита. ²⁵ Это говорит не только о том, что эти химические вещества могут имитировать эффекты полиомиелита, но и о том, что они могут также выступать в качестве кофакторов в вирусном патогенезе. Нейрон, уже испытывающий метаболические повреждения, может быть неспособен сформировать необходимый для подавления инфекции внутренний противовирусный ответ. В этом смысле воздействие пестицидов делает двигательные нейроны одновременно более восприимчивыми и более уязвимыми.

Физические нагрузки и содействие распространению вирусов

Помимо химических и анатомических предрасположенностей, одним из наиболее часто упоминаемых поведенческих факторов риска в разгар эпидемий полиомиелита были чрезмерные физические нагрузки. Исторические свидетельства и плакаты по охране общественного здоровья 1940-х и 1950-х годов призывали родителей беречь детей от «переутомления» или «чрезмерных физических нагрузок» в летние месяцы, особенно в периоды циркуляции полиовируса. ^Эти советы не были основаны на отдельных случаях — они базировались на растущем количестве клинических наблюдений, свидетельствующих о том, что чрезмерная мышечная активность может увеличить риск развития паралитического полиомиелита. ⁴⁶

Эта взаимосвязь находит научное подтверждение в провокационной полиомиелитной инфекции. В таких случаях повреждение мышечной ткани, будь то в результате инъекций, травмы или интенсивной физической активности, по-видимому, облегчает поглощение и ретроградный транспорт полиовируса вдоль двигательных нейронов. Исследования на трансгенных моделях мышей показывают, что повреждение мышц ускоряет продвижение полиовируса по периферическим нервам в спинной мозг, вероятно, за счет увеличения репликации вируса в месте повреждения и стимуляции аксонального транспорта. ⁴⁹

Помимо прямого поражения нервов, интенсивная физическая активность также, как было показано, нарушает целостность кишечного барьера. Вызванная физическими упражнениями гипоперфузия висцеральных органов — когда кровоток перенаправляется из кишечника в мышцы — может нарушить целостность эпителия и привести к повышению кишечной проницаемости. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника было показано, что высокоинтенсивные физические нагрузки усугубляют воспаление слизистой оболочки и увеличивают транслокацию микробных продуктов через слизистую оболочку кишечника. У ребенка, у которого кишечник уже воспален из-за воздействия пестицидов или вирусной репликации, дополнительная физическая нагрузка может спровоцировать распространение вирусных частиц за пределы кишечника в периферические лимфатические сосуды или нервные окончания.

Кроме того, повреждение мышц в результате физической нагрузки может вызывать локальные воспалительные реакции, которые усиливают экспрессию рецептора CD155 — той самой молекулы, которую полиовирус использует для проникновения в нейроны. Воспаление, связанное с травмой, также усиливает способность аксонов к транспорту в рамках клеточной восстановительной реакции, потенциально позволяя вирусным частицам быстрее перемещаться к спинному мозгу. ⁴⁹ Таким образом, механическое воздействие физической активности действует не просто как стрессовый фактор, но и как фактор, облегчающий проникновение вируса в нейроны, особенно у молодых, активных детей, подвергающихся воздействию пестицидов.

В заключение, исторические рекомендации, предостерегающие от чрезмерных физических нагрузок в сезон полиомиелита, могли показаться необоснованными, но на самом деле отражали эмпирическое понимание этого явления. Совокупное воздействие кишечных расстройств, системного воспаления и механически индуцированной активации нервов добавляет еще один важный фактор в многофакторную предрасположенность к параличу, вызываемому полиовирусом.

Заключение

Если гипотеза, изложенная в этой статье, верна, она разрешит одну из самых давних загадок вирусологии: почему, начиная с начала-середины XX века, несколько неродственных вирусов, включая эховирусы, вирусы Коксаки, энтеровирус D68 и энтеровирус 71, начали вызывать у детей удивительно схожие неврологические последствия. Эти паралитические синдромы, часто клинически неотличимые от полиомиелита, возникали с возрастающей частотой и географическим распространением, озадачивая исследователей, которые ранее считали полиовирус исключительно нейротропным патогеном.

Еще в 1960 году это явление публично обсуждалось на 120-м ежегодном собрании Медицинского общества штата Иллинойс, где с некоторой обеспокоенностью отмечалось, что многочисленные энтеровирусы теперь способны вызывать паралич, подобный полиомиелиту, у детей. ⁶⁰ Если истинный механизм проникновения в ЦНС включает в себя общие анатомические и токсикологические уязвимости, а не только мутацию вируса или тропизм, то логично предположить, что любой энтеровирус, присутствующий в кишечнике при определенных условиях, может проникнуть в спинной мозг таким же образом — через лимфатическую утечку, инвазию нервов или местное воспаление. Это объяснение устраняет аномалию и дополнительно подтверждает предложенную здесь многофакторную модель.

Взятые вместе, эти шесть механизмов — вызванная пестицидами дисфункция кишечного барьера, нарушение лимфатической системы, нейрональный транспорт, анатомическая восприимчивость у детей, прямая нейрональная сенсибилизация и механическое облегчение за счет физических нагрузок — представляют собой всеобъемлющую проблему для традиционной модели патогенеза полиовируса, основанной на виремии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что паралич возникает не в первую очередь гематогенным путем, приводящим к нарушению гематоэнцефалического барьера. Вместо этого, гораздо более вероятно, что полиовирус проникает в центральную нервную систему путем локального поражения нервных окончаний в кишечнике или вблизи него, которые становятся уязвимыми под воздействием токсинов окружающей среды и иногда усиливаются интенсивной физической активностью.

Последовательное поражение переднего рога нижнего отдела спинного мозга — несмотря на его умеренное кровоснабжение и относительную анатомическую изоляцию — еще больше подрывает правдоподобность системного распространения через кровоток. Вместо этого, характер повреждения больше соответствует прямому доступу к нейронам и ретроградному транспорту, особенно в уникальном анатомическом контексте раннего детства — короткому пути, который отражает сокращенный подход провокации и бульбарного полиомиелита. Аналогично, нарушения иммунной системы и эпителия, вызванные пестицидами и другими токсинами, снижают пороговые значения, необходимые для ускользания вируса, его распространения и проникновения в нервные волокна.

Эта модель не только лучше согласуется с историческими и экспериментальными наблюдениями, но и призывает к пересмотру исключительного акцента на искоренении вирусов как средства прекращения паралитического полиомиелита (и других вызывающих его энтеровирусов). Понимание того, как факторы окружающей среды подготавливают организм к тяжелым последствиям, может привести к разработке новых стратегий профилактики, в том числе тех, которые учитывают воздействие химических веществ и устойчивость к диетическим заболеваниям. Таким образом, мы можем получить более полное понимание полиомиелита и открыть путь к переосмыслению других неврологических заболеваний, которые ранее считались имеющими исключительно вирусное происхождение.

Референсы

1. CS Caverly, «Предварительный отчет об эпидемии паралитического заболевания, произошедшей в Вермонте летом 1894 года», Yale Medical Journal 1, № 1 (ноябрь 1894 г.): 4–7.
2. Дж. Дж. Патнэм и Э. У. Тейлор, «Является ли острый полиомиелит необычайно распространенным в этом сезоне?», Boston Medical and Surgical Journal 129, № 21 (23 ноября 1893 г.): 509–510.
3. Нью-Йорк (штат Нью-Йорк). Департамент здравоохранения. Монография об эпидемии полиомиелита (детского паралича) в Нью-Йорке в 1916 году, основанная на официальных отчетах бюро Департамента здравоохранения. Нью-Йорк: Департамент здравоохранения города Нью-Йорка, 1917.
4. Наш мир в данных. Зарегистрированные случаи паралитического полиомиелита и смертельные исходы в Соединенных Штатах с 1910 года [Интернет]. [цитировано 5 мая 2025 г.]. Доступно по адресу: https://ourworldindata.org/grapher/reported-paralytic-polio-cases-and-deaths-in-the-united-states-since-1910.
5. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Клинический обзор полиомиелита. Атланта, Джорджия: Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2024. Доступно по адресу: https://www.cdc.gov/polio/hcp/clinical-overview/index.html
6. Центры по контролю и профилактике заболеваний. О полиомиелите. CDC. https://www.cdc.gov/polio/about/index.html
7. Ока С. и др. Транспорт полиовируса в центральную нервную систему по зависимым и независимым от рецепторов полиовируса человека путям. Фронт микробиол. 2012;3:147. doi:10.3389/fmicb.2012.00147.
8. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Глава 18: Полиомиелит. В: Эпидемиология и профилактика заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин14-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: Фонд общественного здравоохранения; 2021. Доступно по адресу: https://www.cdc.gov/pinkbook/hcp/table-of-contents/chapter-18-poliomyelitis.html
9. Вайнштейн Л., Фогель М.Л., Вайнштейн Н. Исследование связи отсутствия миндалин с частотой возникновения бульбарного полиомиелита. J Pediatr. 1954 янв.;44(1):14-9. doi: 10.1016/s0022-3476(54)80086-2. PMID: 13131192.
10. Андервуд М. Трактат о детских болезняхЛондон: Дж. Мэтьюз; 1789.
11. Эмерсон Х. Монография об эпидемии полиомиелита (детского паралича) в Нью-Йорке в 1916 году. Нью-Йорк: Департамент здравоохранения; 1917.
12. Ян ВХ, Терасаки Т, Широки К, Ока С, Аоки Дж, Танабе С, Номура Т, Терада Э, Сугияма Ю, Номото А. «Эффективная доставка циркулирующего полиовируса в центральную нервную систему независимо от рецептора полиовируса». Вирусология 229, № 2 (1997): 421–428. doi:10.1006/viro.1997.8450.
13. Койн С.Б., Бергельсон Дж.М. Проникновение полиовируса в микрососудистые клетки головного мозга человека требует активации SHP-2, индуцированной рецепторами. J Clin Invest. 2006;116(10):2746-2754. doi:10.1172/JCI28615.
14. Бодиан Д. «Гистопатологическая основа клинических проявлений полиомиелита». Американский журнал медицины 6, № 5 (май 1949 г.): 563–578. (doi: 10.1016/0002-9343(49)90130-8).
15. Ли Дж. Ю., Ваккаро А. Р., Лим М. Р. и др. Синдром передней спинномозговой артерии: обзор. Clin Orthop Relat Res. 2007;456:94-100. doi:10.1097/BLO.0b013e31802c9fa0.
16. Ямада С., Лонсер Р.Р., Мандиго С.Е. и др. Кровоток в спинном мозге и его реакция на гипотензию у крыс. J Neurosurg. 2000;93(3 Suppl):402-407. doi:10.3171/spi.2000.93.3.0402.
17. Кайзер Дж. Т., Редди В., Луго-Пико Дж. Г. Анатомия спины, спинного мозга и артерий. [Обновлено 14 августа 2023 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Трежер-Айленд (Флорида): StatPearls Publishing; январь 2025 г. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537219/
18. Рен Р., Раканиелло В.Р. Эпителиальные клетки человека продуцируют высокие уровни РНК CD155, что позволяет предположить, что эти клетки могут быть основными местами репликации полиовируса. Вирусология. 2005;340(2):203-217. doi:10.1016/j.virol.2005.06.032.
19. Ян В., Терасаки Т., Широки К. и др. Эффективная доставка циркулирующего полиовируса в центральную нервную систему независимо от рецептора полиовируса. Вирусология. 1997;229(2):421–428. doi:10.1006/viro.1996.8450.
20. Раканиелло В.Р. Сто лет патогенеза полиовируса. Вирусология. 2006;344(1):9-16. doi:10.1016/j.virol.2005.09.015.
21. Браун Г.К., Ленц В.Р., Агат Г.Х. Лабораторные данные об эпидемии полиомиелита в Детройте — 1958 год. JAMA. 1960;172(8):807–812.
22. «Современное состояние вакцин против полиомиелита». Медицинский журнал Иллинойса (1960): 84.
23. Родс А.Дж. Дифференциальная диагностика полиомиелита в острой стадии. В: Международный конгресс по полиомиелиту. Полиомиелит: доклады и дискуссии, представленные на Третьей международной конференции по полиомиелиту.Филадельфия: JB Lippincott Company; 1955. С. 69–73.
24. Каверли К.Х. Острый передний полиомиелит. JAMA. 1894;XXIII(24): 1273–1275.
25. EC Seguin, MD, «Миелит после острого отравления мышьяком (методом Пэрис Грин или Швайн-Фюрт Грин)» Журнал нервных и психических заболеваний, том IX, № 4 (октябрь 1882 г.): 665–680.
26. Левенштейн, Харви. «„Лучшее для младенцев“ или „Предотвратимый детоубийство“? Споры об искусственном вскармливании младенцев в Америке, 1880–1920 гг.». Журнал американской истории 70, № 1 (июнь 1983 г.): 75–94.
27. Попов, Н. «Ueber die Veränderungen im Rückenmarke nach Vergiftung mit Arsen, Blei und Quecksilber». Архив для патологической анатомии и физиологии и клинической медицины 93 (1883): 351–66.
28. Толлеструп К., Далинг Дж. Р., Аллард Дж. Смертность в группе работников садов, подвергшихся воздействию пестицида на основе арсената свинца. Арка Окружающая среда Здоровье. 1995;50(3):221–229.
29. Агентство по охране окружающей среды США. ДДТ – краткая история и текущее состояние. 2024. Доступно по адресу: https://www.epa.gov/ingredients-used-pesticide-products/ddt-brief-history-and-status
30. Спир, медсестра. Великая война против цыганской моли: История первой кампании в Массачусетсе по искоренению цыганской моли, 1890–1901 гг.Амхерст: Издательство Массачусетского университета; 2005.
31. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Отчеты общественного здравоохранения. 1945;60(1):1–100. Доступно по адресу: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/70579/cdc_70579_DS1.pdf
32. Бискинд М.С. Аспекты новых инсектицидов для общественного здравоохранения. Am J Dig Dis. 1953;20(11):331–341.
33. М.С. Бискинд, «Отравление ДДТ и неуловимый «вирус Х»: новая причина гастроэнтерита», Американский журнал заболеваний пищеварительной системы 16: 79 (1949).
34. Кэтрон Т., Кили С.П., Бринкман Н.Е. и др. Влияние химических веществ окружающей среды на микробиом кишечника. Фронт микробиол. 2020;11:2823. doi:10.3389/fmicb.2020.02823.
35. Жоли Кондетт С., Хорси-Кауэ Х., Мессауди И. и др. Повышенная проницаемость кишечника и транслокация бактерий после хронического воздействия хлорпирифоса на крыс. PLoS One. 2014; 9 (7): e102217.
36. Лима С., Фалькао М.А.П., Роза Дж.Г. и др. Пестициды и их негативное воздействие на целостность эпителиального барьера, дисбиоз, нарушение сигнализации AhR и развитие иммуноопосредованных воспалительных заболеваний. Int J Mol Sci, 2022; 23 (20): 12402.
37. Данглебен Н.Л., Скибола К.Ф., Смит М.Т. Иммунотоксичность мышьяка: обзор. Окружающая средаЗдоровье, 2013; 12: 73.
38. Баннерджи БД, Саха С, Мохапатра ТК, Рэй А. Влияние диетического белка на иммунный ответ крыс, вызванный ДДТ. Индийский J Exp Biol. 1995;33(10):739–744.
39. «Цистерна хили: анатомия и функции | Kenhub». Цистерна хили: анатомия и функции. Кенхабhttps://www.kenhub.com/en/library/anatomy/cisterna-chyli. Дата обращения: 5 мая 2025 г.
40. Уилсон Д.А., Принс Дж.Р. Нормальный конус спинного мозга у детей на МРТ. AJNR Am J Neuroradiol. 1989;10(2):259-262.
41. Хан А.Р., Хедленд С.Е., Норлинг Л.В., Ломбарди Г. Возрастающая роль лимфатической системы в здоровье и болезнях: обновленная информация. J Clin Invest. 2024;134(1):e171582. doi:10.1172/JCI171582.
42. Завиея Д.К., Ван В., У С. и др. Регуляция лимфатической функции и повреждения, вызванные нитрозативным стрессом при ожирении. Тренды Мол Мед. 2020;26(9):807-818. doi:10.1016/j.molmed.2020.06.005.
43. Роксон С.Г. Воспалительные проявления лимфедемы. Int J Mol Sci. 2017;18(1):171. doi:10.3390/ijms18010171.
44. Саймон А.К., Холландер Г.А., Макмайкл А. Эволюция иммунной системы человека от младенчества до старости. Proc Biol Sci. 22 декабря 2015 г.;282(1821):20143085. doi:10.1098/rspb.2014.3085.
45. Миямура К., Хориэ Х., Йошикава Т. и др. Полиовирус распространяется из мышц в центральную нервную систему по нервным путям. J Infect Dis. 1992 Oct;166(4):747-752. doi:10.1093/infdis/166.4.747.
46. Охка С., Мацуда Н., Тояма К. и др. Рецептор-зависимый и рецептор-независимый аксональный ретроградный транспорт полиовируса в двигательных нейронах. J Virol. 2009 May;83(10):4995-5004. doi:10.1128/JVI.02225-08.
47. Рен Р., Раканиелло В.Р. Полиовирус распространяется из мышц в центральную нервную систему по нервным путям. J Infect Dis. 1992;166(4):747–752.
48. Охка С, Ян ВХ, Терада Э, Ивасаки К, Номото А. Ретроградный транспорт интактного полиовируса через аксон с помощью системы быстрого транспорта. Вирусология. 1998;250(1):67–75.
49. Громейер М., Виммер Э. Механизм полиомиелита, вызванного травмой. J Virol. 1998;72(6):5056–5060.
50. Ван И., Смит Д.Р., Йе Л. и др. Распространение вируса в кишечные нейроны связывает генитальную инфекцию ВПГ-1 с токсическим мегаколоном. Клетка-хозяин Микроб. 2016;19(5):566-578. doi:10.1016/j.chom.2016.03.005.
51. Ван Ю., Ван Ч., Ван Х. и др. Механизмы повреждения нервов, вызванного вирусной инфекцией в желудочно-кишечном тракте. Вирол Дж. 2023;20(1):1-10. doi:10.1186/s12985-023-02004-5.
52. Ланкастер К.З., Пфайффер Дж.К. Ограниченная транспортировка нейротропного вируса за счет неэффективного ретроградного аксонального транспорта и реакции на интерферон типа I. PLoS Pathhog, 2010; 6 (3): e1000791.
53. Ван Схоор А., Босман М.К., Бозенберг А.Т., дю Тойт Д.Ф. Описательное исследование различий в уровне конуса спинного мозга у младенцев, детей и подростков. Clin Anat. 2015;28(3):349-355. doi:10.1002/ca.22408.
54. Лоурентщук, Н. и Нгуен, Х. (2005), Синдром конского хвоста, вторичный по отношению к запору: редкое явление. Журнал хирургии ANZ, 75: 498-500. https://doi.org/10.1111/j.1445-2197.2005.03404.x
55. Чжао Ф., Ван С., Ли С. и др. Молекулярный механизм нейротоксичности, вызванной мышьяком, включая дифференцировку нейронов, нейрогенез и нейродегенерацию. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10077. doi:10.3390/ijms221810077.
56. Эллингвуд Ф. Эклектическая практика медициныЧикаго: «Терапевт Эллингвуда»; 1919. С. 4.
57. Ошинский ДМ. Полиомиелит: американская историяИздательство Оксфордского университета; 2005.
58. Спракер Т.Дж. Напряженность в отношении городов-призраков: послевоенное здравоохранение и торговля в условиях эпидемии полиомиелита в сельской местности Вирджинии, 1950 год. [магистерская диссертация]. Вирджинский политехнический институт и государственный университет; 2012, с. 40.
59. Бильски Дж., Бжозовский Б., Мазур-Биали А., Сливовский З., Бжозовский Т. Роль физических упражнений при воспалительных заболеваниях кишечника. Biomed Res Int. 2014;2014:429031. [1] Ратнер Х. и др. Современный статус вакцин против полиомиелитаСтенограмма панельной дискуссии на 120-м ежегодном собрании Медицинского общества штата Иллинойс; 1960 г. (стр. 4).