Вопреки распространенным объяснениям, биостатистика — это не просто техническое применение статистики к биомедицинским данным. Это разумное использование статистики, учитывающее базовые биомедицинские знания. Иначе почему бы, например, не называть статистику демографических данных «демостатистикой», а статистику экономических данных — «экономостатистикой»?
В этой статье я связываю базовые знания о механизме защиты от респираторного вируса с оценками эффективности вакцины. Я показываю, как эти знания (биология) могут помочь выявить противоречивые оценки (статистика). В эпилоге я предлагаю научно обоснованный (и политически безопасный) план действий со стороны FDA.
Механизмы защиты
Защита от респираторного вируса может осуществляться в эпителии верхних дыхательных путей, в месте первичной инфекции, или в крови, когда первая линия защиты оказывается неэффективной. Первый тип защиты называется мукозальным иммунитетом и принимает две формы: врожденный иммунитет («общий») и адаптивный иммунитет (против специфических антигенов). Последний в основном обеспечивается нейтрализующими секреторными антителами IgA в жидкости, покрывающей эпителий носовой полости. Можно рассматривать эти антитела как солдат на передовой.
Если вы почитаете статьи о мРНК-вакцинах, вы обнаружите весьма противоречивые взгляды на механизм их защиты. С одной стороны, авторы пытаются утверждать о наличии мукозального иммунитета после внутримышечной инъекции, что выглядит как отчаянный поиск механизмов. С другой стороны, те же авторы подчеркивают необходимость использования мукозальных вакцин (назальных спреев) для предотвращения инфекции. Так обеспечивают ли инъекционные мРНК-вакцины мукозальный иммунитет или нет?
Скорее всего, нет. Связь между системным иммунным ответом, вызванным вакциной, и иммунологической реакцией в эпителиальных клетках дыхательных путей является, в лучшем случае, приблизительной и слабой. Это точно не основной способ защиты от COVID-19 (или гриппа). Помните об этом абзаце, когда будете сравнивать более поздние оценки эффективности вакцины против инфекции (слизистый иммунитет) с симптомами в случае заражения (системный иммунитет).
Естественный иммунитет, приобретенный в результате перенесенной ранее инфекции, работает иначе, чем вакцины, вводимые инъекционным путем. Первая линия защиты — слизистый иммунитет — готова бороться с возбудителем после предыдущего контакта с тем же или похожим возбудителем. Доминирующим механизмом является защита от инфекции, а не симптомы в случае заражения. С телеологической точки зрения это тоже кажется логичным.
Два полезных уравнения
Ключевым показателем эффективности вакцин часто является симптоматическое заражение. Однако в данном исследовании оценивается влияние наличия симптомов на эффективность вакцины. через инфекция (вакцина → инфекция → симптомы). И этот эффект, если измерять его с помощью коэффициента риска (RR), можно разложить на две составляющие причинно-следственной связи: эффект заражения (слизистый иммунитет), умноженный на эффект появления симптомов при заражении (системный иммунитет).
Аналогичным образом, влияние на бессимптомный Инфекционную функцию можно разложить на две составляющие: воздействие на заражение, умноженное на воздействие на не имея Симптомы при заражении.
В предыдущих постах я разработал два уравнения, которые позволяют вычислить отношение риска появления симптомов при заражении на основе отношения «риска» (вероятности) бессимптомного течения заболевания. Оба уравнения основаны на доле бессимптомных случаев заражения среди получателей плацебо. Я называю эту долю «p” с нижним индексом 0.
Если вакцина не предотвращает заражение, а именно RR (инфекция)=1, можно показать, что мы получаем уравнение 1.
Если вакцина действительно предотвращает заражение, а именно: RR (инфекция) < 1, получаем уравнение 2. В дополнение к p, мы используем соотношение RR (бессимптомная инфекция)/RR (симптоматическая инфекция), которую я называю «к».
Эти простые уравнения позволяют нам проверять результаты исследований эффективности вакцин всякий раз, когда у нас есть данные об их воздействии на организм. бессимптомный инфекция. Мы можем разложить воздействие на симптоматический Разделить инфекцию на два ее компонента — слизистый иммунитет и системный иммунитет — и сопоставить полученные оценки с имеющимися биологическими знаниями.
Исследование естественного иммунитета (COVID-19)
Начну с рассмотрения результатов исследования влияния перенесенной ранее COVID-19, а не вакцинации.
В таблице ниже представлены данные из статьеВ данном случае исходные данные позволяют напрямую рассчитать все интересующие нас коэффициенты риска. Выделены два ключевых показателя. Около 40% случаев инфицирования в популяции без естественной защиты (без предшествующей инфекции) протекали бессимптомно.
Разбивая RR (симптоматическая инфекция) мы обнаруживаем, что основным компонентом является защита от инфекции.RR=0.18, VE=82%). Защита от симптомов при заражении близка к нулю (RR=0.85, VE=15%).
В следующей таблице представлены результаты, полученные на основе уравнения 2; они идентичны ожидаемым (т.е. подтверждают уравнение).
Эти результаты соответствуют нашим представлениям о естественном иммунитете против респираторных вирусов, большая часть которого представляет собой слизистый иммунитет.
Первая доза в исследовании компании Pfizer (до второй)
Данные взяты из предыдущей публикации о знаменитом исследовании вакцины против COVID-19, проводимом компанией Pfizer. Следует отметить, что частота бессимптомных инфекций в группе плацебо составила 40%, что идентично частоте в популяции без естественной защиты (см. выше).
В первой строке представлены противоречивые результаты. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что внутримышечная инъекция мРНК-вакцины против COVID-19 будет действовать исключительно за счет снижения риска заражения (мукозальный иммунитет).
И мы знаем, почему эти результаты неверны. Обе оценки входных данных — 0.6 и 0.5 — неверны.
Первое утверждение неверно, потому что анализ крови на антитела к антигену N пропускает гораздо больше случаев инфекций после вакцинации, чем после приема плацебо. Второе утверждение неверно из-за недооценки случаев с симптомами в группе вакцинированных. Подробные объяснения, а также обоснование корректирующих коэффициентов, вы найдете в предыдущих сообщениях.
После внесения поправок (см. выше) мы наблюдаем один результат, соответствующий имеющимся биологическим данным: отсутствие защиты от заражения. Влияние на симптомы при заражении составляет 0.66 (VE=34%), и это верхняя граница, поскольку поправочный коэффициент (x1.3) является консервативным.
Таким образом, либо первая доза практически не дала никакого результата, либо чудесным образом помогла. практически идеальная защита после 12 дней Как я уже демонстрировал ранее. Так что же это было?
Вторая доза в рамках испытаний компании Pfizer (до истечения месяца спустя)
В этом интервале частота бессимптомных инфекций в группе плацебо составляла около 50%. Оценки коэффициента риска (0.5 и 0.08) получены от компании Pfizer (приблизительные).
В первой строке снова наблюдаются противоречивые результаты: сильное воздействие на инфекцию (слизистый иммунитет), идентичное по величине воздействию на симптомы при заражении. Даже самые предвзятые умы не стали бы защищать эту пару цифр.
Применяя те же поправочные коэффициенты, что и раньше, оценки расходятся, но мы по-прежнему наблюдаем эффективность около 30% против инфекции и 85% против появления симптомов в случае заражения. (Используя p ( = 0.4, скорректированные значения составляют 44% и 82% соответственно.)
Следует ли доверять коэффициенту риска заражения после второй дозы (0.68), если оценка после первой дозы равна нулю (0.99)? Активировала ли вторая доза какой-либо слизистый иммунитет, который первая доза полностью не смогла вызвать? Биология тоже так не работает.
Если предположить, что внутримышечная инъекция не оказывает никакого влияния на заражение, то эффективность составит 25%.RR=0.75) против симптомов при заражении (нижний ряд). Анализ чувствительности, при этом предположении, был представлен в виде предыдущей публикации.
Вакцина против гриппа
Ежегодно Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) публикует отчет. Оценки эффективность вакцины против гриппа, которая применялась в прошедшем сезоне. Эти оценки получены на основе экспериментальной модели с отрицательным результатом, отражающей влияние на симптоматическую инфекцию. В большинстве лет эффективность вакцины не превышает 50%, а именно: RR(симптоматическая инфекция) > 0.5. Влияние на бессимптомную инфекцию гриппа невозможно оценить с помощью метода отрицательного теста.
В недавнем статье Были опубликованы редко встречающиеся данные когортного исследования: влияние вакцины против гриппа в 2022–2023 годах на симптоматическую инфекцию (эффективность вакцины = 38%) RR=0.62) и бессимптомной инфекции (VE=13%, RR=0.87). Результаты были основаны на коэффициентах соотношения частот, но я предполагаю, что коэффициенты риска (вероятности) были аналогичными.
Авторы сообщили о частоте бессимптомных инфекций во всей когорте (25%), а у нас нет данных о... pТем не менее, если вакцина предотвращает симптомы при заражении, то доля бессимптомных инфекций среди непривитых должна быть меньше, чем во всей когорте. Два возможных значения p дают практически идентичные результаты (таблица, верхняя часть).
Мы получаем противоречивые оценки. Внутримышечная инъекция снижала риск симптоматического гриппа только за счет снижения риска инфицирования (слизистый иммунитет). Отвергая это неправдоподобное предположение, можно сказать, что это была бесполезная вакцина (таблица, нижняя часть).
Эпилог
Пришло время Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) внести существенные изменения в процедуру одобрения вакцин от COVID-19 и гриппа. Недостаточно демонстрировать эффективность против симптоматической инфекции с помощью отрицательного теста или повышения титров антител. Необходимо увидеть оценки эффективности против бессимптомный Для различения согласованных и несогласованных результатов используется инфекция. Как показано здесь, последние встречаются часто.
Переизданный от Средний
Присоединиться к разговору:
Опубликовано под Creative Commons Attribution 4.0 Международная лицензия
Для перепечатки установите каноническую ссылку на оригинал. Институт Браунстоуна Статья и Автор.
