Насколько эффективен иммунитет после выздоровления от Covid по сравнению с вакцинацией? Ан Израильское исследование Газит и др. Установлено, что у привитых риск симптоматической инфекции в 27 раз выше, чем у переболевших Covid. В то же время привитые в девять раз чаще попадали в больницу с Covid. Напротив, CDC исследование Бозио и др. утверждает, что выздоровевшие от Covid в пять раз чаще госпитализируются из-за Covid, чем вакцинированные. Оба исследования не могут быть правильными.
Я работал над эпидемиологией вакцин с тех пор, как почти два десятилетия назад поступил на факультет Гарварда в качестве специалиста по биостатистике. Я никогда раньше не видел такого большого расхождения между исследованиями, которые должны были ответить на один и тот же вопрос. В этой статье я тщательно анализирую оба исследования, описываю, чем отличаются анализы, и объясняю, почему израильское исследование более надежно.
Израильское исследование
В израильском исследовании исследователи отследили 673,676 62,833 вакцинированных людей, которые, как они знали, не болели Covid, и XNUMX XNUMX непривитых человека, выздоровевших от Covid. Простое сравнение показателей последующего Covid в этих двух группах может ввести в заблуждение. Вакцинированные, вероятно, старше и, следовательно, более склонны к симптоматическому заболеванию, что дает группе выздоровевших от Covid несправедливое преимущество. В то же время типичный вакцинированный пациент получил вакцину спустя много времени после того, как типичный переболевший Covid-XNUMX заболел. Большинство пациентов, выздоровевших от Covid, заразились еще до того, как была доступна вакцина. Поскольку иммунитет со временем ослабевает, этот факт дает незаслуженное преимущество вакцинированной группе.
Чтобы провести справедливое и непредвзятое сравнение, исследователи должны сопоставить пациентов из двух групп по возрасту и времени с момента вакцинации/заболевания. Именно это и сделали авторы исследования, сопоставив их также по полу и географическому положению.
Для первичного анализа авторы исследования определили когорту из 16,215 16,215 человек, выздоровевших от Covid, и XNUMX XNUMX человек, которые были вакцинированы. Авторы наблюдали за этими когортами с течением времени, чтобы определить, у скольких из них впоследствии был диагностирован симптоматический диагноз Covid.
В конечном итоге 191 пациент в группе вакцинированных и 8 пациентов в группе выздоровевших от Covid заболели симптоматической болезнью Covid. Эти цифры означают, что у вакцинированных было в 191/8 = 23 раза больше шансов получить последующее симптоматическое заболевание, чем у выздоровевших от Covid. После корректировки статистического анализа сопутствующих заболеваний в логистическом регрессионном анализе авторы измерили относительный риск 27 с 95% доверительным интервалом между 13 и 57 раз более вероятным для вакцинированных.
В исследовании также рассматривались госпитализации Covid; восемь были в привитой группе, а один среди выздоровевших от Covid. Эти цифры подразумевают относительный риск 8 (95% ДИ: 1-65). Ни в одной из групп не было летальных исходов, что свидетельствует о том, что и вакцина, и естественный иммунитет обеспечивают превосходную защиту от смертности.
Это простое и хорошо проведенное когортное эпидемиологическое исследование, которое легко понять и интерпретировать. Авторы обратились к основному источнику систематической ошибки путем сопоставления. Одна потенциальная предвзятость, которую они не устранили (поскольку это сложно сделать), заключается в том, что те, кто ранее болел Covid, могли с большей вероятностью подвергаться воздействию в прошлом через работу или другую деятельность. Поскольку они с большей вероятностью подвергались воздействию в прошлом, они также могли с большей вероятностью подвергаться воздействию в последующий период. Это привело бы к недооценке относительных рисков в пользу вакцинации. Также может быть неправильная классификация, если некоторые из вакцинированных по незнанию были заражены Covid. Это также приведет к занижению оценки.
Исследование CDC
Исследование CDC не создавало когорту людей, за которыми можно было бы следить с течением времени. Вместо этого они идентифицировали людей, госпитализированных с симптомами, похожими на Covid, а затем оценили, у скольких из них тесты на Covid оказались положительными, а какие отрицательными. Среди вакцинированных 5% дали положительный результат, а среди переболевших Covid-9 — XNUMX%. Что это значит?
Хотя авторы не упоминают об этом, они принимают де-факто дизайн «кейс-контроль». Хотя это не так сильно, как когортное исследование, это хорошо зарекомендовавший себя эпидемиологический дизайн. Первый Исследование чтобы показать, что курение увеличивает риск рака легких, использовали схему случай-контроль. Они сравнили госпитализированных пациентов с раком легких и обнаружили, что в этой группе больше курильщиков по сравнению с пациентами без рака, которые служили контрольной группой. Обратите внимание, что если бы они ограничили контрольную группу людьми с (скажем) сердечными приступами, они бы ответили на другой вопрос: является ли курение большим фактором риска для рака легких, чем для сердечных приступов. Поскольку курение является фактором риска для обоих заболеваний, такая оценка риска будет отличаться от полученной ими.
В исследовании CDC об иммунитете к Covid речь идет о пациентах, госпитализированных по поводу болезни Covid, с симптомами, подобными Covid, и положительным тестом. Это уместно. Контрольная группа должна представлять собой репрезентативную выборку из населения, из которого произошли пациенты с Covid. К сожалению, это не так, поскольку Covid-отрицательные люди с Covid-подобными симптомами, такими как пневмония, как правило, старше и слабее с сопутствующими заболеваниями. Они также с большей вероятностью будут вакцинированы.
Предположим, мы хотели узнать, успешно ли вакцинация охватила не только пожилых, но и немощных людей с сопутствующими заболеваниями. В этом случае мы могли бы провести когортное исследование с поправкой на возраст, чтобы определить, были ли вакцинированные с большей вероятностью госпитализированы из-за респираторных заболеваний, не связанных с COVID, таких как пневмония. Это было бы интересное исследование.
Проблема в том, что исследование CDC не отвечает ни на прямой вопрос о том, лучше ли вакцинация или выздоровление от Covid снижает риск последующего заболевания Covid, ни о том, успешно ли развертывание вакцины достигло слабых. Вместо этого он спрашивает, какой из этих двух имеет больший размер эффекта. Он отвечает на вопрос, связана ли вакцинация или выздоровление с Covid больше с госпитализацией Covid или с госпитализацией по другому респираторному типу.
Давайте посмотрим на цифры. Из 413 случаев (то есть пациентов с положительным результатом на Covid) 324 были вакцинированы, а 89 выздоровели от Covid. Это не означает, что привитые подвергаются более высокому риску, поскольку их может быть больше. Чтобы сопоставить эти цифры с контекстом, нам нужно знать, сколько из фонового населения было вакцинировано по сравнению с выздоровевшим от Covid. Исследование не предоставляет и не использует эти цифры, хотя они доступны, по крайней мере, у некоторых партнеров по данным, включая HealthPartners и Kaiser Permanente. Вместо этого они используют Covid-отрицательных пациентов с Covid-подобными симптомами в качестве своей контрольной группы, из которых 6,004 человека были вакцинированы, а 931 человек выздоровел от Covid. Имея эти числа на руках, мы можем рассчитать нескорректированное отношение шансов, равное 1.77 (в статье не сообщается). После ковариатных корректировок отношение шансов становится равным 5.49 (95% ДИ: 2.75–10.99).
На данный момент игнорируя ковариаты, мы более подробно рассмотрим нескорректированные числа в иллюстративных целях. В документе не сообщается, сколько вакцинированных и выздоровевших от Covid-931,000 среди населения, подверженного риску госпитализации с симптомами, подобными Covid. Если было 6,004,000 87 выздоровевших от Covid и 931,000 3,003,000 76 вакцинированных (0.89%), то пропорции такие же, как и среди контроля, и результаты достоверны. Если вместо этого было бы, скажем, 1.77 XNUMX выздоровевших от Covid и XNUMX XNUMX XNUMX вакцинированных (XNUMX%), то отношение шансов было бы XNUMX вместо XNUMX. Невозможно узнать правду без этих исходных данных о населении, если только кто-то не готов предположить, что те, кто госпитализирован с симптомами, подобными Ковиду, не имея Ковида, представляют фоновое население, что вряд ли будет таковым.
Имея фоновую популяцию для определения когорты, все равно необходимо делать поправку на возраст и другие ковариаты, как в израильском исследовании. Некоторые могут возразить, что госпитализированные пациенты с отрицательным статусом Covid с симптомами, подобными Covid, являются подходящей контрольной группой, поскольку они представляют собой более репрезентативную выборку населения, подверженного риску госпитализации из-за Covid. Это может быть частично верно по сравнению с нескорректированным анализом, но аргумент неверен, поскольку он не затрагивает ключевой вопрос соответствующего медицинского вопроса. Существует как взаимосвязь между вакцинацией/выздоровлением и госпитализацией в связи с Covid, так и связь между вакцинацией/выздоровлением и госпитализацией без COVID-XNUMX. Вместо того, чтобы оценивать первый, который представляет большой интерес для политики здравоохранения, исследование CDC оценивает контраст между ними, что не представляет особого интереса.
В исследовании CDC учитываются ковариаты, такие как возраст, но эта процедура не решает эту фундаментальную статистическую проблему и может даже усугубить ее. Слабые люди с большей вероятностью будут вакцинированы, в то время как активные люди с большей вероятностью выздоровеют от Covid, и ни один из них не адаптирован должным образом. С контрастным анализом также возникает больше смешивания, которое необходимо скорректировать: как смешивание, связанное с воздействием и госпитализацией Covid, так и смешивание, связанное с воздействием и госпитализацией, не связанной с Covid. Это увеличивает вероятность необъективных результатов.
Хотя это и не главная проблема, есть еще один любопытный факт о бумаге. Ковариатные корректировки, как правило, несколько изменяют точечные оценки, но необычно видеть такое большое изменение, как изменение с 1.77 до 5.49, которое наблюдалось в исследовании CDC. Как это можно объяснить? Это должно быть потому, что некоторые ковариаты сильно различаются между случаями и контролем. Их как минимум двое. В то время как 78% вакцинированных старше 65 лет, 55% выздоровевших от Covid моложе 65 лет. Еще более тревожным является тот факт, что 96% вакцинированных были госпитализированы в летние месяцы с июня по август, в то время как 69% Выздоровевших от Covid госпитализировали в зимние и весенние месяцы с января по май. Такие несбалансированные ковариаты обычно лучше всего корректируются с помощью сопоставления, как в израильском исследовании.
Эпидемиологи обычно полагаются на исследования случай-контроль, когда данные по всей когорте недоступны. Например, в эпидемиологии питания исследователи часто сравнивают пищевые привычки пациентов с интересующим заболеванием с образцом репрезентативной здоровой контрольной группы. Отслеживание пищевых привычек когорты в течение длительного времени слишком громоздко и дорого, поэтому исследование случай-контроль на основе вопросника более эффективно. Для этого исследования иммунитета нет смысла проводить исследование случай-контроль, поскольку когортные данные доступны от нескольких партнеров CDC. Удивительно, что Центры по контролю и профилактике заболеваний выбрали именно этот дизайн случай-контроль, а не менее предвзятый когортный дизайн, выбранный израильскими авторами. Такой анализ ответил бы на интересующий вопрос и, возможно, дал бы другой результат, более соответствующий израильскому исследованию.
Следует ли вакцинировать переболевших Covid?
Израильское исследование также сравнило выздоровевших от Covid с вакциной и без нее. Обе группы имели очень низкий риск Covid, но у вакцинированных риск симптоматического заболевания был на 35% ниже (95% ДИ: от 65% ниже до 25% выше), что может свидетельствовать о более низком риске госпитализаций. Хотя это и не является статистически значимым, вакцины могут обеспечить некоторую дополнительную защиту помимо уже надежной защиты от естественного иммунитета. Если это подтвердится другими исследованиями, то это вопрос пользы и риска, а также принимая во внимание побочные реакции на вакцину. Для человека с высоким риском снижение на 35% является значительным преимуществом, хотя и намного меньшим, чем эффективность вакцины для тех, кто не болел Covid. Для человека с низким уровнем риска, к которому относится большинство людей с естественным иммунитетом, снижение риска на 35% является более незначительным с точки зрения абсолютного риска.
В качестве иллюстрации этой концепции ежедневный отвар, снижающий риск развития рака на 35 %, мог бы стать чудодейственным лекарством огромной важности, которое должен принимать каждый, даже если он ужасен на вкус. С другой стороны, громоздкое устройство для ходьбы, снижающее риск быть убитым молнией на 35%, не будет привлекательным. Без устройства риск уже мизерный. Этот пример иллюстрирует важность рассмотрения не только относительных рисков, но и абсолютных и относимых рисков.
Выводы
Что касается выздоровления от Covid, есть две ключевые проблемы общественного здравоохранения. 1. Выиграет ли переболевший Covid от вакцинации? 2. Должны ли быть прививочные паспорта и мандаты, которые требуют, чтобы они были вакцинированы, чтобы работать и участвовать в жизни общества?
В исследовании CDC не рассматривался первый вопрос, в то время как израильское исследование показало небольшую, но не статистически значимую пользу в снижении симптоматического заболевания Covid. Будем надеяться, что будущие исследования прольют больше света на этот вопрос.
Основываясь на убедительных данных израильского исследования, выздоровевшие от Covid имеют более сильный и продолжительный иммунитет против болезни Covid, чем вакцинированные. Следовательно, нет причин запрещать им заниматься деятельностью, разрешенной вакцинированным. По сути, это дискриминация.
Многие из выздоровевших от Covid подверглись воздействию вируса в качестве основных работников в разгар пандемии до того, как стали доступны вакцины. Они поддерживали остальную часть общества на плаву, перерабатывая продукты питания, доставляя товары, разгружая корабли, собирая мусор, охраняя улицы, обслуживая электросеть, тушая пожары и заботясь о старых и больных, и это лишь некоторые из них.
Теперь их увольняют и исключают, несмотря на то, что у них более сильный иммунитет, чем у привитых администраторов, работающих на дому, которые их увольняют.
Опубликовано под Creative Commons Attribution 4.0 Международная лицензия
Для перепечатки установите каноническую ссылку на оригинал. Институт Браунстоуна Статья и Автор.
