Новый анализ исследования Pfizer: эффективность вакцины была далека от 95%

преамбула

Естественным местом для этой работы является биомедицинский журнал. Однако шансы, что статью опубликуют в каком-либо традиционном журнале, равны нулю. Почему? Потому что результаты, как и заявлено в названии, просто потрясающие.

Эта статья техническая, а вот преамбула — нет. Для читателя, не являющегося учёным, преамбула послужит двум целям: 1) рассказать интересную историю развития этой работы; 2) дать краткое изложение того, что я обнаружил.

Так что оставайтесь со мной хотя бы на протяжении этого раздела.

Хотя у меня более 200 научных публикаций, лишь немногие из них были по-настоящему новаторскими в смысле творческой идеи, приведшей к интересному открытию. Большинство же представляли собой скучную, «обычную» науку. Я часто задавался вопросом, как рождались эти редкие случаи, и, оглядываясь назад, понимаю, что это никогда не было результатом длительного размышления. Скорее, это была необъяснимая искра, момент, когда идея внезапно пришла мне в голову, или какие-то неясные моменты соединились воедино. В этой работе было и то, и другое.

Я никогда не доверял результатам исследования Pfizer. 95% эффективность против респираторного вируса была слишком хороша, чтобы быть правдой, — беспрецедентна в контексте вирусной респираторной инфекции. Однако я не мог сказать, что могло пойти не так.

Работая над недавней публикацией , я пришел к выводу, что виновником, должно быть, является некорректная идентификация случаев. По какой-то причине многие случаи в группе вакцинированных были пропущены, и поэтому первоначальным результатам нельзя доверять. Есть ли другой способ оценить истинную эффективность вакцины против симптоматической инфекции на основе данных исследования? «Вероятно, нет», — ожидаемый ответ.

По совпадению, я обнаружил ещё один документ об исследовании Pfizer под названием «Окончательный полный отчёт о клиническом исследовании». В этом длинном документе Pfizer включила оценки эффективности против бессимптомной инфекции, основанные на анализе крови всех участников (антитела к N).

Можно ли оценить эффективность против симптоматической инфекции на основе эффективности против бессимптомной инфекции?

Вот это и было искрой: задать вопрос, который связал два нерешённых конца. Ответить на него было не так уж сложно. Простая вычислительная работа.

Любой анализ основан на каких-то предпосылках или предположениях. Здесь мне понадобились два:

Во-первых, я предположил, что вакцина не предотвращает инфекцию. Она может лишь предотвращать симптомы при инфицировании. Эта предпосылка сейчас широко принята, и мне удалось косвенно подтвердить её данными исследования.

Моё второе предположение касалось разделения инфекций на бессимптомные и симптоматические. По этому вопросу есть данные, в том числе те, которые мне удалось получить в ходе исследования.

Остальная часть работы представляла собой не более чем простое уравнение, позаимствованное из старой статьи, и несколько строк из файла Excel, которые я покажу в конце.

Я обещал спойлер:

Из более чем полудюжины различных вычислений один дал нулевую эффективность, один — 50%, а все остальные — до 25%. Нам следует следовать большинству: оно не превышало 25%. И это до убывающей…

Источники данных

Чтобы объединить данные по бессимптомным и симптоматическим инфекциям, мне нужно было найти релевантный временной интервал, в течение которого были бы доступны оба типа данных. Это был период между второй дозой (введенной через 21 день после первой) и месяцем позже, в течение которого сообщаемая эффективность составляла от 90.5% до 94.8%.

Источниками данных послужили две статьи: известная публикация в « New England Journal of Medicine» и документ компании Pfizer, упомянутый мною в предисловии, который, предположительно, был представлен в FDA. Ниже вы найдете скриншоты использованных данных. Красные прямоугольники добавлены.

Предварительный анализ

Начальная таблица проста: количество случаев симптоматической инфекции и бессимптомной инфекции в двух группах исследования в течение одного месяца после второй дозы.

Цифры в правом столбце были взяты из таблицы 36 выше. Число 4 основано на графике, а число 90 было рассчитано по таблице под графиком: 21 случай за 7 дней между дозой 2 и днём 6 (день 7 относится к следующей категории). Это 3 случая в день и 90 случаев за 30 дней. Мы получаем аналогичную оценку, исходя из 275 случаев за примерно 100 дней, учитывая постоянный наклон.

Частота бессимптомных инфекций в группе плацебо составляет около 50%, что вполне разумно. В литературе встречаются оценки от одной трети до половины всех случаев инфекций. В дальнейшем при расчётах будут использоваться значения 50% и 30%.

Как будет вскоре объяснено, число в правой верхней ячейке (34) неверно, но я воспользуюсь таблицей для вычисления коэффициентов риска (RR) и коэффициентов шансов (OR), чтобы проиллюстрировать несколько основных моментов.

Риск интерпретируется как вероятность, которая оценивается пропорционально. Шансы формально определяются как отношение дополнительных вероятностей (например, 0.514/0.486 ниже), но могут быть рассчитаны как отношение одного события к дополнительному событию (например, шансы симптоматической инфекции в группе плацебо составляют 90/85).

В таблице и пунктах ниже указаны люди, которые были инфицированы.

• Если вакцинация снижает вероятность симптоматической инфекции (ОР=0.20; эффективность=80%), она должна увеличивать вероятность бессимптомной инфекции («ОР»=1.84; эффективность=-84%). Отрицательная эффективность здесь, очевидно, является положительным результатом. По аналогии, если лечение снижает летальность от заболевания, оно увеличивает выживаемость пациентов.
• ОР симптоматической инфекции (0.20) НЕ является обратной величиной ОР бессимптомной инфекции (1/1.84 = 0.54). Это общее статистическое явление.
• Напротив, отношение шансов (OR) симптоматической инфекции (0.11) обратно пропорционально отношению шансов бессимптомной инфекции (1/9 = 0.11). Это также общее явление, которое будет полезно.

Обратите внимание, что для любого из этих исходов отношение шансов дальше от нуля, чем отношение риска: 0.11 < 0.20 < 1 и 9.00 > 1.84 > 1. Это хорошо известная зависимость.

В недавней публикации я посвятил данные о бессимптомных инфекциях в исследовании Pfizer. Вкратце, представленные ими оценки (таблица 36 выше), эффективность от 50% до 60%, неверны, поскольку анализ крови пропускает гораздо больше инфекций после вакцинации, чем инфекций у непривитых. На основе данных двух исследований — одного, посвященного вакцине Pfizer , и другого, посвященного вакцине Moderna — истинный процент инфекций после вакцинации в два-три раза превышает процент случаев сероконверсии. Применив три поправочных коэффициента из этого диапазона к верхней ячейке (выделено жирным шрифтом), мы получаем следующие результаты для симптоматических инфекций.

После корректировки количества бессимптомных инфекций в группе вакцинированных, оценки эффективности против симптоматической инфекции — у инфицированных людей — согласуются с опубликованными результатами через месяц после второй дозы: от 90% до 95%. Это обнадеживает.

Самое важное, что сходство оценок, полученных у инфицированных участников, с оценками, полученными у всех участников, подтверждает первое предположение. Все эффекты на симптоматическую инфекцию, о которых сообщалось в ходе исследования, правильно или неправильно, были обусловлены предотвращением симптомов при заражении. Вакцина не предотвращала инфекции. Ранее неизвестно, что в ходе исследования фактически оценивалось влияние на симптомы при заражении.

Оценка истинной эффективности против симптоматической инфекции

Результаты исследования, а также мой последующий анализ, представленный выше, предполагают корректный подсчет случаев с симптомами в группе вакцинированных. Если этому числу (например, 4 выше) нельзя доверять , то ни один из наборов результатов не является достоверным.

Можно ли обойтись без этого показателя? Можно ли получить относительный риск ( симптоматическая инфекция ) из относительного риска ( бессимптомная инфекция )? Мы уже знаем, как получить скорректированный диапазон для последнего.

Как объяснялось ранее, мы не можем просто взять обратную величину коэффициента риска, потому что

Однако для отношения шансов справедливо следующее равенство.

Отношение рисков и отношение шансов не равны (если только они не равны 1). Однако между ними существует нелинейная функция .

Который можно переставить, чтобы вычислить отношение шансов из отношения риска, если это необходимо.

p 0 — это «базовый риск». В нашем случае это либо вероятность бессимптомной инфекции, либо вероятность симптоматической инфекции у непривитых (группа плацебо), в зависимости от того, какой результат нас интересует.

Таким образом, у нас есть вычислительный след от соотношения риска бессимптомной инфекции к соотношению риска симптоматической инфекции, который не зависит от правильного подсчета симптоматических инфекций в группе вакцины.

Анализ чувствительности

Как было показано ранее (таблица 36), сообщаемая эффективность против бессимптомной инфекции составляла 50–60%, что соответствует коэффициенту риска от 0.4 до 0.5. Я использовал 0.5. Результаты хуже (более низкая эффективность против симптоматической инфекции) при коэффициенте риска 0.4, поэтому я показываю только один пример, наилучший результат.

Мой анализ чувствительности включал два различных фактора:

• Три поправочных коэффициента (2, 2.5, 3) для коэффициента риска бессимптомной инфекции, учитывающих недовыявление поствакцинальных инфекций при анализе крови на антитела к N-антителам. Зарегистрированный (смещенный) коэффициент риска 0.5 корректируется до 1, 1.25 и 1.5 соответственно. Вакцинация либо не оказывает никакого эффекта, либо увеличивает «риск» (вероятность) бессимптомной инфекции.
• Две доли бессимптомной инфекции: 0.5, как отмечено в данных, и 0.3, нижняя граница, указанная в литературе.

Вот результаты (эффективность вакцины выделена жирным шрифтом).

Если скорректированный коэффициент риска бессимптомной инфекции равен 1, расчёт избыточен. Вакцина не оказывает никакого эффекта ни на один из видов инфекции, независимо от доли бессимптомных случаев.

В противном случае, чтобы проиллюстрировать шаги, рассмотрим вторую строку. Смещенное отношение рисков бессимптомной инфекции (0.5), как сообщалось компанией Pfizer, корректируется до 1.25. Предполагая, что 50% инфекций протекают бессимптомно ( p 0=0.5 в уравнении преобразования), мы получаем отношение шансов 1.667. Взяв обратное, мы получаем отношение шансов симптоматической инфекции (0.6). Преобразовав это отношение шансов в отношение рисков, мы получаем 0.75, что соответствует 25% эффективности против симптоматической инфекции.

Результаты говорят сами за себя. За одним исключением: они ближе к нулю, чем к 95%.

Эпилог

Достоверны ли результаты? Думаю, да, конечно.

Может быть, я ошибаюсь? Никто никогда не ошибается. Однако кому-то придётся указать мне на мои ошибки в ходе анализа, а это вряд ли произойдёт. Вызовет ли эта публикация хоть какой-то ответ с другой стороны? Для большинства людей, включая учёных, поставить под сомнение результаты старого исследования — это буря в стакане воды. (Они забывают, что поиск истины не имеет срока давности.)

Но, возможно, случится чудо. Возможно, представители Национальных институтов здравоохранения (NIH) или Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) прочитают эту публикацию, оценят достоверность результатов и попросят нескольких методистов проверить их. Если результаты не будут оспорены, они передадут мой анализ и эти обзоры в Pfizer, потребуют ответа и опубликуют всё в открытом доступе.

Могу ли я позаимствовать известное предложение?

У меня есть мечта.

Подтверждение

Я благодарю Томаса Фюрста за комментарии к черновику поста.

Перепечатано с Medium