ПОДЕЛИТЬСЯ | ПЕЧАТЬ | ЭЛ. АДРЕС
В июне 2025 года Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) провел свое заседание первое заседание под новым руководством, назначенным министром здравоохранения Робертом Ф. Кеннеди-младшим, общественные ожидания были ясны: этот недавно назначенный комитет восстановит строгость, независимость и критическую проверку доказательств, прежде чем рекомендовать повседневное использование новых фармацевтических продуктов.
Одним из важнейших вопросов повестки дня было решение о том, рекомендовать ли новое моноклональное антитело к вирусу респираторного вируса (РСВ) компании Merck, клесровимаб, для рутинного применения у здоровых новорожденных. Несмотря на то, что препарат позиционируется как новый, по структуре и функциям он практически идентичен нирсевимабу компании Sanofi–AstraZeneca. утвержденный в 2023 году.
Комитет в конечном итоге проголосовал за эту рекомендацию пятью голосами против двух. Это голосование последовало за решением CDC. presentation, который представил данные по безопасности как обнадеживающие, в результате чего большинство членов пришли к выводу, что нет никаких серьезных проблем с безопасностью.
Но были ли эти заверения оправданными? И на чём именно они основывались?
Сигнал о приступе и как он был представлен
На встрече в июне 2025 года членам ACIP была представлена информация о безопасности скользить Данные из базы данных по безопасности вакцин (VSD) Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) посвящены судорогам после введения нирсевимаба. Данные были разделены на две возрастные группы: младенцы в возрасте от 0 до 37 дней и младенцы в возрасте от 38 дней до 8 месяцев. В каждой группе наблюдались повышенные коэффициенты риска судорог (3.50 и 4.38 соответственно), но оба показателя были оценены как «незначительные». Объединенный анализ не проводился.
Однако, как позже сказала доктор Марианна Демаси, сообщалОбъединение двух групп в одну когорту даёт совершенно иную картину: почти четырёхкратное увеличение риска судорог (ОР 3.93, 95% ДИ 1.21–12.79, p=0.02), что является статистически значимым результатом. Этот консолидированный сигнал так и не был представлен комитету.
Решение провести стратификацию на 38-м дне — именно в этот момент в календаре прививок в США начинается плановая вакцинация младенцев — не имело четкого биологического обоснования, а рассредоточение сигнала по двум меньшим группам фактически свело на нет статистическую значимость.
Второй вариант дизайна исследования усугубил проблему. В анализе CDC использовался самоконтролируемый интервал риска, при котором только первые 7 дней были обозначены как «риск», а дни с 8-го по 21-й рассматривались как «контрольный» период. Таким образом, любой приступ, возникший на 8-й день или позже, учитывался в фоновой частоте, хотя такой временной интервал мог, вероятно, отражать эффект, связанный с препаратом. Стандартная практика фармаконадзора предусматривает тестирование в нескольких временных интервалах, а не в рамках одного узкого порогового значения.
Эти аналитические решения имели значение. Решение о рекомендации клесровимаба было принято 5 голосами против 2. Если бы членам группы показали суммарный риск судорог наряду с постоянными дисбалансами в показателях нервной системы, выявленными на уровне клинических испытаний, всего два голоса изменили бы исход.
Наконец, как подчеркнул Демаси, опасения не ограничиваются одним брендом. Учитывая структурное сходство нирсевимаба и клесровимаба, риск судорог, вероятно, обусловлен классовым эффектом. Это означает, что исключение объединённого анализа не просто замаскировало статистические данные. Оно утаило информацию, имеющую прямое отношение к каждому используемому в настоящее время моноклональному антителу против респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.
Эти результаты были получены только в результате независимого повторного анализа. Без работы доктора Демаси они могли бы остаться неизвестными – не только широкой публике, но даже членам ACIP, голосующим за них.
Картина смертности, которую ACIP не взвесил
В презентации CDC для ACIP не было комплексного анализа данных о смертности в клинических испытаниях ни одного из моноклональных препаратов против респираторно-синцитиальной вирусной инфекции – ни клесровимаба компании Merck, ни нирсевимаба компании Sanofi-AstraZeneca. Это упущение бросается в глаза, учитывая, что результаты испытаний обеих линеек препаратов демонстрируют устойчивый и заметный дисбаланс в показателях смертности между группами лечения и контроля.
Нирсевимаб: Смертельные случаи от оружия
FDA Комплексный обзор В отношении нирсевимаба был явно отмечен «неожиданный дисбаланс» в смертности, наблюдавшийся в ходе педиатрических исследований. Данные представлены ниже (таблица 49, стр. 117):
- Пробная версия 03: 2 случая смерти среди 968 пациентов, получавших нирсевимаб; 3 среди 479 пациентов контрольной группы.
- Trial 04 (МЕЛОДИЯ): 4 случая смерти среди 1,998 пациентов, получавших нирсевимаб; 0 среди 996 пациентов, получавших плацебо.
- Испытание 05 (МЕЖДУНАРОДНОЕ): 5 смертей среди 613 пациентов, получавших нирсевимаб; 1 среди 304 пациентов, получавших паливизумаб.
- Пробная версия 08: 1 смерть среди 60 получателей нирсевимаба; отсутствие одновременной контрольной группы.
В общей сложности: 12 смертей среди 3,710 пациентов, получавших нирсевимаб, против 4 смертей среди 1,797 пациентов контрольной группы – уровень смертности составил 0.32% в группах лечения по сравнению с 0.22% в контрольных группах. Дисбаланс может показаться незначительным в абсолютном выражении, но он оказался неожиданным и имеет устойчивую тенденцию к одностороннему росту.
Клесровимаб: Смертельные случаи от применения оружия
FDA, 2025 г. обзор рисков для клесровимаба — препарата, рассматриваемого ACIP — наблюдается схожая тенденция в двух основных исследованиях:
- УМНЫЙ (МК-1654-004): 7 смертей среди 2,409 пациентов, получавших клесровимаб; 3 среди 1,202 пациентов, получавших плацебо.
- СМАРТ (МК-1654-007): 8 смертей среди примерно 500 пациентов, получавших клесровимаб; 4 среди примерно 500 пациентов, получавших паливизумаб.
В обоих исследованиях: умерли 15 человека в группах лечения против 7 в элементах управления.
Хотя эксперты FDA после изучения случаев не связали смертельные случаи с клесровимабом, они открыто признали наличие числового дисбаланса.
В 2023 обновление к судебному разбирательству по делу MELODY, опубликованная рукопись в New England Journal медицины сообщили о четырех смертях в группе нирсевимаба и нуль в группе плацебо, придя к выводу, что продукт оставался безопасным, поскольку эти случаи смерти были признаны не связанными с лечением.
Но более пристальный взгляд на судебный процесс Дополнительное приложение Это говорит об обратном. Под блок-схемой CONSORT в сноске указана пятая смерть в группе нирсевимаба. В сноске поясняется, что четыре смерти до 361-го дня были включены в анализ безопасности, а одна дополнительная смерть на 440-й день была исключена.
Это исключение не соответствует собственному решению суда. протокол, который заранее определил последующее наблюдение за безопасностью примерно в течение 510 днейs После приема препарата. Согласно этому определению, смерть, наступившая на 440-й день, внутри предполагаемое окно безопасности.
Подобная двусмысленность возникает и в Merck CLEVER-тестВ течение 365-дневного периода наблюдения было зарегистрировано семь смертей в группе клесровимаба и три в группе плацебо; все они были отклонены как «несвязанные».
Все же презентация CDC Также была добавлена сноска о ещё одной смерти на 487-й день, после того как младенец официально прекратил участие в исследовании по указанию врача. Остаётся неясным, был ли этот случай учтён в числе семи или рассматривался отдельно.
Тот факт, что этот случай, произошедший вне окна, был подробно описан, в то время как семь случаев смерти, произошедших в пределах окна, были представлены лишь в виде общего количества, без разбивки по причинам и времени, указывает на избирательный подход к прозрачности. Такая практика отчетности не позволяет независимым экспертам оценить, были ли модели смертности вероятно случайными или требовали более тщательного расследования.
Та же картина наблюдается и в исследовании SMART компании Merck. В нём зафиксировано восемь случаев смерти среди пациентов, получавших клесровимаб, и четыре среди младенцев, получавших паливизумаб. Исследователи вновь пришли к выводу, что ни одна из смертей не была «связана», и не предоставили подробной разбивки по времени и причинам.
Ключевой вопрос здесь — не причинно-следственная связь, а прозрачность. Читатели и консультанты должны видеть каждую смерть в основном наборе данных, когда итоговые данные настолько малы. Вместо этого в опубликованной статье приводится одна цифра, а в дополнительных материалах — другая.
Из-за избирательного подхода к отчетности консультанты не могут в полной мере оценить риски смертности. А если проанализировать все исследования вместе, то выявляется тревожная закономерность. Ни одно из отдельных исследований не обладало достаточной мощностью для выявления различий в смертности, а общее количество участников невелико. Тем не менее, когда четыре независимых рандомизированных сравнения – по двум препаратам и в разных регионах – показывают больше смертей в группах лечения, чем в контрольных, эту закономерность трудно игнорировать.
Как сказал профессор Рецеф Леви, один из двух членов ACIP, проголосовавших против одобрения, отметил,: «Все четыре различных исследования показывают, что смертность распространяется в одном и том же направлении».
Для препарата, предназначенного для рутинного применения у здоровых доношенных новорожденных, даже незначительные сигналы о безопасности должны вызывать пристальное внимание. В данном случае этого не произошло, и полная картина смертности так и не была представлена.
Отсутствие прозрачности в отношении причин смерти
Полный и прозрачный брифинг для ACIP должен был включать не только первичные данные о количестве смертей по группам участников исследования, но и структурированную таблицу с указанием причин смерти, времени и принадлежности к группам для каждого случая. Такой уровень детализации необходим в соответствии с действующими методологическими и нормативными стандартами. CONSORT Harms продление 2022 (который интегрирован в основной контрольный список CONSORT) подчеркивает необходимость полной, заранее определенной отчетности о вреде в рандомизированных клинических исследованиях. Аналогичным образом, Руководство ICH E9(R1) подчеркивает важность определения оценки (проще говоря: точный результат, который, как утверждается, измеряет судебный процесс) и проведение прозрачных анализов, позволяющих проводить независимую проверку, а не полагаться только на повествовательные суждения.
Тем не менее, публичные отчёты FDA в значительной степени основаны на описательных заявлениях о том, что смерти «не связаны», без предоставления разбивки по группам, которая позволила бы независимым экспертам проверить кластеризацию по времени, синдрому или сопутствующим заболеваниям. Ни CDC, ни спонсоры продукта не предоставили ACIP такую параллельную отчётность.
Этот разрыв не является теоретическим. Например, в исследовании нирсевимаба фазы 2b два случая смерти в группе лечения были обусловлены гастроэнтеритом у в остальном здоровых младенцев: один на 143-й день, а другой на 338-й. Такие исходы редки. Без прозрачной таблицы причин и сроков смерти на уровне групп, а также даже без элементарной статистической проверки общего дисбаланса, консультанты не могут судить, отражают ли эти случаи смерти случайную вариацию или значимый сигнал безопасности, требующий дальнейшего изучения.
Один источник наблюдения, без триангуляции
На заседании в июне 2025 года CDC представил ACIP краткий обзор по безопасности, основанный исключительно на данных Vaccine Safety Datalink (VSD) – активной системе наблюдения, объединяющей электронные медицинские карты 13 систем здравоохранения США. Параллельный анализ не был представлен. сунрВ или FDA МедВотч, хотя федеральное руководство отчеты о моноклональных антителах RSV явно разделены: когда антитело дается в одиночестве, о побочных эффектах необходимо сообщать МедВотч; когда дано вместе с вакцинами, отчеты идут в сунрВ.
Ограничив свой анализ одним источником, CDC представил ACIP односистемный взгляд на безопасность. Такой узкий подход рискует упустить из виду сигналы, которые могут быть получены первыми в другом потоке наблюдения, – именно поэтому триангуляция между системами считается базовым ожиданием в фармаконадзоре.
Эта избирательность распространилась и за пределы границ США. Независимый данные из реального мира Доклад исследователя Элен Банун из Франции ещё раз подчёркивает важность комплексного подхода. Во время первого общенационального внедрения нирсевимаба осенью 2023 года смертность младенцев в возрасте от 2 до 6 дней продемонстрировала выраженную временную закономерность:
- Сентябрь 2023: 55 смертей (статистически значимое увеличение)
- Октябрь 2023: 62 смертей (статистически значимое увеличение)
Когда в ноябре 2023 года распределение было ограничено и поставки осуществлялись по нормам, число смертей резко сократилось до 26. Позже, когда распределение возобновилось, смертность снова выросла до 50 в декабре и 52 в январе 2024 года, что представляет собой статистически значимые пиковые значения.
Эти изменения тесно связаны с динамикой внедрения и ограничениями поставок, что указывает на временную кластеризацию, которая, хотя и не доказывает причинно-следственную связь, представляет собой значимый сигнал. Такие реальные закономерности – с соответствующими методологическими оговорками – должны были быть представлены вместе с данными Департамента здравоохранения США, но были исключены из брифинга ACIP.
В совокупности отсутствие как внутренних, так и международных сигналов означало, что членам ACIP была показана лишь обнадеживающая часть имеющихся доказательств, а не полная картина.
Встроенная слепая зона отчетности
Проблемы не ограничиваются тем, что ACIP показал в июне. Сама классификация моноклональных антител к вирусу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВ) создаёт заложенную «слепую зону» в отчётности по безопасности в США. Это биологические препараты, однако в целях ответственности они включены в календарь детских вакцин, что обеспечивает производителям иммунитет в рамках Национальной программы компенсации ущерба от вакцинации. Для выставления счётов они рассматриваются как лекарственные препараты. В отчётности по безопасности они разделены: при применении отдельно они направляются в MedWatch; при применении совместно с вакцинами — в VAERS.
Эта двойная идентичность создаёт то, что эксперты называют «слепой зоной отчётности». Врачи часто обращаются к VAERS при лечении младенцев, но в VAERS нет специального поля для нирсевимаба или клесровимаба. Отчёты могут быть ошибочно поданы под заголовком «неизвестный тип вакцины» или разрозненно сохранены в базе данных лекарственных препаратов FDA, оставаясь невидимыми для аналитиков CDC по безопасности вакцин. Таким образом, события могут полностью остаться незамеченными, подрывая саму систему, призванную регистрировать ранние предупреждения.
За пределами данных: уверенность в ACIP
Упущения, допущенные в июне 2025 года, были не техническими примечаниями, а решениями, которые определили, как будут представлены доказательства для тех, кто отвечает за охрану общественного здоровья. Членам ACIP были представлены частичные анализы, в которых преуменьшались проблемы безопасности, в то время как более общие и тревожные тенденции остались за пределами обсуждения.
Если консультативный комитет, воссозданный под обещания независимости, всё ещё может руководствоваться неполными презентациями, то проблема выходит далеко за рамки одного антитела. Вопрос в том, сможет ли ACIP выполнить свою роль действительно независимого арбитра рисков и выгод, и может ли общественность доверять его юным членам, что они защищены в условиях полной прозрачности.
-
Яффа Шир-Раз, доктор философии, исследователь риск-коммуникаций и преподаватель в Университете Хайфы и Университете Райхмана. Область ее исследований сосредоточена на информировании о здоровье и рисках, включая информирование о возникающих инфекционных заболеваниях (EID), таких как вспышки H1N1 и COVID-19. Она исследует методы, используемые фармацевтической промышленностью, органами здравоохранения и организациями для пропаганды проблем со здоровьем и брендовых медицинских препаратов, а также методы цензуры, используемые корпорациями и организациями здравоохранения для подавления инакомыслящих в научном дискурсе. Она также является журналистом в области здравоохранения, редактором израильского журнала в реальном времени и членом генеральной ассамблеи PECC.
Посмотреть все сообщения
