ПОДЕЛИТЬСЯ | ПЕЧАТЬ | ЭЛ. АДРЕС
преамбула
Естественным местом для этой работы является биомедицинский журнал. Однако шансы, что статью опубликуют в каком-либо традиционном журнале, равны нулю. Почему? Потому что результаты, как и заявлено в названии, просто потрясающие.
Эта статья техническая, а вот преамбула — нет. Для читателя, не являющегося учёным, преамбула послужит двум целям: 1) рассказать интересную историю развития этой работы; 2) дать краткое изложение того, что я обнаружил.
Так что оставайтесь со мной хотя бы на протяжении этого раздела.
Хотя у меня более 200 научных публикаций, лишь немногие из них были по-настоящему новаторскими в смысле творческой идеи, приведшей к интересному открытию. Большинство же представляли собой скучную, «обычную» науку. Я часто задавался вопросом, как рождались эти редкие случаи, и, оглядываясь назад, понимаю, что это никогда не было результатом длительного размышления. Скорее, это была необъяснимая искра, момент, когда идея внезапно пришла мне в голову, или какие-то неясные моменты соединились воедино. В этой работе было и то, и другое.
Я никогда не доверял результатам исследования Pfizer. 95% эффективность против респираторного вируса была слишком хороша, чтобы быть правдой, — беспрецедентна в контексте вирусной респираторной инфекции. Однако я не мог сказать, что могло пойти не так.
Работа над недавним послеЯ пришёл к выводу, что причиной, вероятно, была неточность регистрации случаев. По какой-то причине многие случаи были пропущены в группе вакцинации, и поэтому первоначальным результатам нельзя доверять. Есть ли другой способ оценить истинную эффективность вакцины против симптоматической инфекции по данным исследования? Ожидаемый ответ: «Вероятно, нет».
По совпадению, я обнаружил ещё один документ об исследовании Pfizer под названием «Окончательный полный отчёт о клиническом исследовании». В этом длинном документе Pfizer включила оценки эффективности против бессимптомной инфекции, основанные на анализе крови всех участников (антитела к N).
Есть ли способ оценить эффективность против симптоматической инфекции по эффективности против бессимптомной инфекции??
Вот это и было искрой: задать вопрос, который связал два нерешённых конца. Ответить на него было не так уж сложно. Простая вычислительная работа.
Любой анализ основан на каких-то предпосылках или предположениях. Здесь мне понадобились два:
Во-первых, я предположил, что вакцина не предотвращает инфекцию. Она может лишь предотвращать симптомы при инфицировании. Эта предпосылка сейчас широко принята, и мне удалось косвенно подтвердить её данными исследования.
Моё второе предположение касалось разделения инфекций на бессимптомные и симптоматические. По этому вопросу есть данные, в том числе те, которые мне удалось получить в ходе исследования.
Остальная часть работы представляла собой не более чем простое уравнение, позаимствованное из старой статьи, и несколько строк из файла Excel, которые я покажу в конце.
Я обещал спойлер:
Из более чем полудюжины различных вычислений один дал нулевую эффективность, один — 50%, а все остальные — до 25%. Нам следует следовать большинству: оно не превышало 25%. И это до убывающей…
Источники данных
Чтобы объединить данные по бессимптомным и симптоматическим инфекциям, мне нужно было найти релевантный временной интервал, в течение которого были бы доступны оба типа данных. Это был период между второй дозой (введенной через 21 день после первой) и месяцем позже, в течение которого сообщаемая эффективность составляла от 90.5% до 94.8%.
Было два источника данных: знаменитый статье in New England Journal медицины и документ Pfizer, упомянутый мной в преамбуле, который, предположительно, был представлен в FDA. Ниже вы найдете скриншоты использованных мной данных. Красные прямоугольники были добавлены.
Источник: New England Journal медицины
Источник: документ Pfizer под названием «Окончательный полный отчет о клиническом исследовании».
Предварительный анализ
Начальная таблица проста: количество случаев симптоматической инфекции и бессимптомной инфекции в двух группах исследования в течение одного месяца после второй дозы.
Цифры в правом столбце были взяты из таблицы 36 выше. Число 4 основано на графике, а число 90 было рассчитано по таблице под графиком: 21 случай за 7 дней между дозой 2 и днём 6 (день 7 относится к следующей категории). Это 3 случая в день и 90 случаев за 30 дней. Мы получаем аналогичную оценку, исходя из 275 случаев за примерно 100 дней, учитывая постоянный наклон.
Частота бессимптомных инфекций в группе плацебо составляет около 50%, что вполне разумно. В литературе встречаются оценки от одной трети до половины всех случаев инфекций. В дальнейшем при расчётах будут использоваться значения 50% и 30%.
Как будет вскоре объяснено, число в правой верхней ячейке (34) неверно, но я воспользуюсь таблицей для вычисления коэффициентов риска (RR) и коэффициентов шансов (OR), чтобы проиллюстрировать несколько основных моментов.
Риск интерпретируется как вероятность, которая оценивается пропорционально. Шансы формально определяются как отношение дополнительных вероятностей (например, 0.514/0.486 ниже), но могут быть рассчитаны как отношение одного события к дополнительному событию (например, шансы симптоматической инфекции в группе плацебо составляют 90/85).
Таблица и пункты списка ниже относятся к людям которые были инфицированы.
- Если вакцинация снижает вероятность симптоматической инфекции (ОР=0.20; эффективность=80%), она должна увеличивать вероятность бессимптомной инфекции («ОР»=1.84; эффективность=-84%). Отрицательная эффективность здесь, очевидно, является положительным результатом. По аналогии, если лечение снижает летальность от заболевания, оно увеличивает выживаемость пациентов.
- ОР симптоматической инфекции (0.20) НЕ является обратной величиной ОР бессимптомной инфекции (1/1.84 = 0.54). Это общее статистическое явление.
- Напротив, отношение шансов (OR) симптоматической инфекции (0.11) обратно пропорционально отношению шансов бессимптомной инфекции (1/9 = 0.11). Это также общее явление, которое будет полезно.
Обратите внимание, что для любого из этих исходов отношение шансов дальше от нуля, чем отношение риска: 0.11 < 0.20 < 1 и 9.00 > 1.84 > 1. Это хорошо известная зависимость.
Я посвятил недавнее после к данным о бессимптомных инфекциях в исследовании Pfizer. Короче говоря, представленные ими оценки (таблица 36 выше), эффективность 50–60%, неверны, поскольку анализ крови пропускает гораздо больше инфекций после вакцинации, чем у невакцинированных. На основании данных двух исследований, одно из которых посвящено вакцина Pfizer , а другой на вакцина Moderna — истинный процент поствакцинальных инфекций составляет два-три раза процент, демонстрирующий сероконверсию. Применяя три поправочных коэффициента из этого диапазона к верхней ячейке (выделенной жирным шрифтом), мы получаем следующие результаты для симптоматической инфекции.
После корректировки количества бессимптомных инфекций в группе вакцинированных, оценки эффективности против симптоматической инфекции — у инфицированных людей — согласуются с опубликованными результатами через месяц после второй дозы: от 90% до 95%. Это обнадеживает.
Самое важное, что сходство оценок у инфицированных участников с оценками у всех участников подтверждает первое предположение. Все эффекты на симптоматическую инфекцию, зарегистрированные в ходе исследования, как верно, так и неверно, были обусловлены предотвращением симптомов при инфицировании. Вакцина не предотвращала инфекции. Ранее не было известно, что исследование фактически оценило влияние на симптомы. при заражении.
Оценка истинной эффективности против симптоматической инфекции
Результаты исследования и мой соответствующий анализ, приведённый выше, предполагают корректный подсчёт симптоматических случаев в группе вакцинированных. Если это число (например, 4 выше) нельзя доверять, ни один из наборов результатов не является действительным.
Можем ли мы обойтись без этой цифры? RR (симптоматическая инфекция) из RR (бессимптомная инфекция)? Мы уже знаем, как получить скорректированный диапазон для последнего.
Как объяснялось ранее, мы не можем просто взять обратную величину коэффициента риска, потому что
Однако для отношения шансов справедливо следующее равенство.
Коэффициент риска и коэффициент шансов не равны (если только они не равны 1). Однако существует нелинейная зависимость. функция что их связывает.
Который можно переставить, чтобы вычислить отношение шансов из отношения риска, если это необходимо.
p0 — это «исходный риск». В нашем случае это либо вероятность бессимптомной инфекции, либо вероятность симптоматической инфекции у невакцинированных (группа плацебо), в зависимости от того, какой результат представляет интерес.
Таким образом, у нас есть вычислительный след от соотношения риска бессимптомной инфекции к соотношению риска симптоматической инфекции, который не зависит от правильного подсчета симптоматических инфекций в группе вакцины.
Анализ чувствительности
Как было показано ранее (таблица 36), сообщаемая эффективность против бессимптомной инфекции составляла 50–60%, что соответствует коэффициенту риска от 0.4 до 0.5. Я использовал 0.5. Результаты хуже (более низкая эффективность против симптоматической инфекции) при коэффициенте риска 0.4, поэтому я показываю только один пример, наилучший результат.
Мой анализ чувствительности включал два различных фактора:
- Три поправочных коэффициента (2, 2.5, 3) для коэффициента риска бессимптомной инфекции, учитывающих недовыявление поствакцинальных инфекций при анализе крови на антитела к N-антителам. Зарегистрированный (смещенный) коэффициент риска 0.5 корректируется до 1, 1.25 и 1.5 соответственно. Вакцинация либо не оказывает никакого эффекта, либо увеличивает «риск» (вероятность) бессимптомной инфекции.
- Две доли бессимптомной инфекции: 0.5, как отмечено в данных, и 0.3, нижняя граница, указанная в литературе.
Вот результаты (эффективность вакцины выделена жирным шрифтом).
Если скорректированный коэффициент риска бессимптомной инфекции равен 1, расчёт избыточен. Вакцина не оказывает никакого эффекта ни на один из видов инфекции, независимо от доли бессимптомных случаев.
В противном случае, чтобы проиллюстрировать шаги, рассмотрим вторую строку. Смещенный коэффициент риска бессимптомной инфекции (0.5), указанный компанией Pfizer, корректируется до 1.25. Предположим, что 50% случаев заражения протекают бессимптомно (p(в уравнении перевода 0=0.5) получаем отношение шансов 1.667. Взяв обратную величину, получаем отношение шансов симптоматической инфекции (0.6). Преобразуя это отношение шансов в отношение риска, получаем 0.75, что соответствует 25% эффективности против симптоматической инфекции.
Результаты говорят сами за себя. За одним исключением: они ближе к нулю, чем к 95%.
Эпилог
Достоверны ли результаты? Думаю, да, конечно.
Может быть, я ошибаюсь? Никто никогда не ошибается. Однако кому-то придётся указать мне на мои ошибки в ходе анализа, а это вряд ли произойдёт. Вызовет ли эта публикация хоть какой-то ответ с другой стороны? Для большинства людей, включая учёных, поставить под сомнение результаты старого исследования — это буря в стакане воды. (Они забывают, что поиск истины не имеет срока давности.)
Но, возможно, случится чудо. Возможно, представители Национальных институтов здравоохранения (NIH) или Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) прочитают эту публикацию, оценят достоверность результатов и попросят нескольких методистов проверить их. Если результаты не будут оспорены, они передадут мой анализ и эти обзоры в Pfizer, потребуют ответа и опубликуют всё в открытом доступе.
Могу ли я позаимствовать известное предложение?
У меня есть мечта.
Подтверждение
Я благодарю Томаса Фюрста за комментарии к черновику поста.
Переизданный от Средний
-
Доктор Эяль Шахар является почетным профессором общественного здравоохранения в области эпидемиологии и биостатистики. Его исследования сосредоточены на эпидемиологии и методологии. В последние годы д-р Шахар также внес значительный вклад в методологию исследований, особенно в области причинно-следственных диаграмм и предубеждений.
Посмотреть все сообщения
