ПОДЕЛИТЬСЯ | ПЕЧАТЬ | ЭЛ. АДРЕС
Доброе утро,
Двадцать лет назад мир столкнулся с вирусной пандемией, названной пандемией Covid (тогда Covid-19), которая в основном поразила пожилых людей и была раздута до невероятных масштабов. Вирус был создан в лаборатории в рамках глупого и опасного исследования по приобретению функций.
Многие из вас были слишком малы, чтобы помнить подробности, но одним из важных событий стала разработка вакцины мРНК, которая теперь называется генной терапией. Она не только была быстро разработана, но и быстро протестирована, и было заявлено, что она очень эффективна против смерти от Covid, на основании того, что они тогда называли «исследованиями в реальном мире». Рандомизированных испытаний с конечной точкой смертности не проводилось.
Как мы теперь знаем, новая генная терапия была далека от высокой эффективности. «Исследования в реальном мире» представляли собой предвзятые наблюдательные когорты, а эффективность была временной и в лучшем случае посредственной. Если многие жизни были спасены этими инъекциями, они были спасены в гипотетических моделях, нет в статистике смертности.
Двадцать лет спустя мы все еще изучаем долгосрочные последствия заболеваемости и смертности, вызванные распространением липидных наночастиц (носителей мРНК), самопроизвольно синтезируемым токсичным спайковым белком и аберрантными белками в различных тканях, повышенным уровнем антител IgG4 после повторных инъекций и интеграцией чужеродных фрагментов ДНК в геном.
Сегодня мы рассмотрим первое исследование сообщалось об эффективности против смертности от COVID-84 в 72%, или 62%, или 44%, или XNUMX% — после первой инъекции — и извлеките несколько уроков.
Статья была отправлена и опубликована в Интернете в феврале 2021 года, всего через два месяца после начала кампании по вакцинации, и в ней использовались данные крупнейшей организации здравоохранения Израиля.
Первый урок: Вы всегда должны игнорировать название журнала, имена авторов и фразу «рецензируемый». Ни то, ни другое не является показателем валидности результатов. Предвзятость в наблюдательных исследованиях сложно обнаружить и устранить, и в то время лишь немногие исследователи понимали значение феномен здорового вакцинированного (тип сбивающего с толку смещения) и дифференциальная неправильная классификация причины смерти (тип предвзятость информации). Оба эти факта сегодня общеизвестны эпидемиологам благодаря постепенно публикуемым данным о смертности от нековидных заболеваний в зависимости от статуса вакцинации и сопоставлению свидетельств о смерти того времени с соответствующими больничными записями.
Второй урок: Никогда не доверяйте исследованию, которое показывает оценки эффективности против смерти, которые варьируются от 44% (нижний 95% доверительный интервал: -36%) до 84% (верхний 95% доверительный интервал: 100%) — в течение максимального периода наблюдения около одного месяца. Вывод слишком чувствителен к аналитическим решениям, и типичная причина — скудность данных.
Источник: Даган и др. N Engl J Med 2021; 384: 1412–1423
В большой когорте (около 41 600,000 пар, соответствующих друг другу) было зарегистрировано всего 59 смерть от Covid, или XNUMX в другом анализе, и многие из них не были смертью от Covid, как мы увидим позже. То, что другие конечные точки были общими, не имеет значения. Никакая конечная точка не может заменить смерть.
Вы, вероятно, удивлены, что авторы оценили эффективность на основе столь малого числа смертей и тем самым повлияли на политику общественного здравоохранения на миллиарды. Это было неслыханно до пандемии Covid и неслыханно в наши дни. Но вам нужно понять образ мышления авторов в контексте того времени. Превосходные исследователи и основные средства массовой информации были сильно предвзяты ко всему, что преувеличивало как значимость пандемии, так и эффект новой вакцины. Было приемлемо публиковать благоприятные результаты на основе скудных данных.
Третий урок: Когда вы перегружены числами, моделями, таблицами, графиками, дополнительными материалами и сложными аналитическими решениями, проверьте, что вы найдете в простом вычислении. Я не говорю, что «грубый» анализ не может быть обманчивым, но иногда вы можете найти его достаточно информативным. Простой анализ данных о смертности — это то, что мы сделаем дальше.
Позвольте мне напомнить вам, во-первых, что любой причинный вывод выводится из предположений, некоторые из которых тривиальны (например, целостность файлов данных); другие более сложны. Вопрос в следующем: при разумных предположениях, совместимы ли данные с почти нулевой эффективностью против смерти, а не с 44% до 84%?
Ответ «да».
Я сделаю два предположения:
1. Ни одну смерть от COVID-14 нельзя было предотвратить в течение первых двух недель после инъекции, поэтому любое наблюдаемое преимущество первой дозы до XNUMX-го дня полностью объясняется предвзятостью.
2. Предубеждения, действовавшие в первые две недели, продолжали действовать и в последующие интервалы наблюдения.
Авторы приняли первое предположение. Их оценки эффективности в основных анализах исключали первые 13 дней наблюдения. Они написали:
«Период сразу после первой дозы, когда иммунитет постепенно формируется, был исключен из основных анализов, поскольку ожидается, что коэффициент риска в этот период будет близок к 1».
Были представлены два графика совокупной смертности от Covid: один в основной статье (слева); другой в дополнительном приложении (справа). Под каждым графиком я рассчитал отношение рисков смерти в трех последовательных двухнедельных интервалах.
Пропуская первый интервал, эффективность вакцины (единица минус отношение рисков) колеблется от 44% до 76%, что аналогично диапазону оценок, представленных авторами (от 44% до 84%). В этом случае простой анализ разрозненных данных в значительной степени согласуется со сложными анализами. Это было достаточно хорошо.
Однако, в отличие от авторов, я не отбрасывал данные первых двух недель как «временное увеличение событий среди непривитых», что было не более чем благими пожеланиями. Скорее, я предположил, что предубеждения, которые действовали в то время, не исчезли чудесным образом.
Какими бы они ни были, их коллективную величину можно оценить с помощью фактора смещения — множителя, который восстанавливает ожидаемый нулевой эффект (коэффициент риска = 1) в первые две недели. Он был 3 (левая таблица) или 2.3 (правая таблица).
Как вы можете видеть выше, применение коррекции фактора смещения к оценкам отношения рисков в следующие двухнедельные интервалы устранило псевдовыгоду от начала протокола вакцинации двумя дозами. Мы наблюдаем типичный случайный разброс вокруг почти нулевого параметра: 0.72, 1, 1.2, 1.3. А если мы скорректируем оценки авторов на фактор смещения 3, то получим следующий разброс: 0.48, 0.84, 1.1, 1.7.
Какие предубеждения были ошибочными и какие доказательства у нас есть, чтобы сделать вывод об их постоянном существовании?
Их было как минимум два: неправильная классификация причины смерти и феномен здорового вакцинированного.
В широком смысле, ошибочная классификация означает, что некоторые смерти от Covid были ошибочно классифицированы как смерти, не связанные с Covid, а некоторые смерти, не связанные с Covid, были ошибочно классифицированы как смерти от Covid. Мы сосредоточимся на последнем случае, который был гораздо более распространенным.
В то время было естественно и финансово выгодно приписывать смерти Covid, правильно и неправильно. В Израиле, например, половина зарегистрированных смертей от Covid во время кампании по вакцинации не способствовали избыточной смертности, что означает, что эти люди умерли бы независимо от их положительного ПЦР-теста. Они не умерли от Covid, и вакцина от Covid не могла бы их спасти.
Из этого следует, что около 20 из 41 смерти в исследовании (или 30 из 59) не были вызваны Covid. Если это так, то исследование оценило величину смещений (псевдоэффект на не-Covid-смерть), а также эффективность (против смерти от Covid)…
То, что многие зарегистрированные случаи смерти от Covid не были вызваны вирусом, также очевидно из распределения времени до смерти в исследовании. Медиана составила всего 11 дней после положительного теста ПЦР (верхний рисунок), что короче типичного распределения после появления симптомов (нижний рисунок) — медиана 19 дней — даже если тестирование проводилось через 1–3 дня после появления симптомов. Другими словами, распределение было смещено влево по сравнению с тем, что мы ожидаем увидеть в случае настоящих смертей от Covid.
Почему ее сместили? Потому что многие смерти имели другие причины. Это были смерти пациентов, которые были госпитализированы по разным причинам и имели случайный положительный ПЦР-тест при поступлении. Имейте в виду, что не менее 50% случаев заражения протекали бессимптомно, а кампания по вакцинации совпала с зимней волной Covid.
Итак, у нас есть явные доказательства неправильной классификации причины смерти, но она была хуже. Неправильная классификация была дифференциальной, то есть «зависела от статуса вакцинации».
Ошибочная классификация была дифференциальной, поскольку ПЦР-тестирование не применялось единообразно. Вакцинированные люди с меньшей вероятностью проходили тестирование, чем их невакцинированные коллеги, по двум вероятным причинам: во-первых, некоторые врачи и некоторые вакцинированные люди могли приписать симптомы Covid «реактогенности» — симптомам, похожим на Covid, после вакцинации, — поэтому ПЦР-тестирование не проводилось. Во-вторых, и что более важно, предполагалось, что генная терапия была высокоэффективной, так зачем же тогда проводить ПЦР-тест у вакцинированных? Более того, такое тестирование открыто не поощрялось.
Дифференциальная неправильная классификация статуса инфекции была перенесена на другие конечные точки, включая смерть. Несмотря на то, что в то время смертность от Covid в целом была перерегистрирована, случаи смерти вакцинированных регистрировались реже, чем случаи смерти невакцинированных. Я знаю, это немного сложно. В любом случае, результат предвзятости тестирования очевиден: более низкий уровень зарегистрированной смертности от Covid среди вакцинированных людей — псевдоэффективность.
Вы спрашиваете о смертности по всем причинам в исследовании?
Данные были доступны авторам, но не были представлены. На самом деле, не связанные с Covid смерти последовательно скрывались в большинстве статей с того времени. Исследования вакцины от Covid были сильно предвзяты, сознательно или подсознательно. Я знаю, в это трудно поверить.
Неправильная классификация причины смерти сочеталась с другим сильным предубеждением, широко распространенным в наши дни: феномен здорового вакцинированного. Вакцинированные люди были здоровее своих невакцинированных сверстников, и стандартные методы корректировки не смогли полностью устранить эту предвзятость.
В то время многие исследователи отвергали эту предвзятость как временное искажение: больные люди откладывали вакцинацию до выздоровления, а те, у кого была короткая продолжительность жизни, не вакцинировались.
Конечно, это правда, но феномен здорового вакцинированного человека обширен и продолжителен. По разным психосоциальным причинам люди, привитые от гриппа или Covid, изначально были здоровее. В результате они реже умирали от Covid и от не связанных с Covid причин, обе из которых составили 41 или 59 смертей в исследовании. Феномен здорового вакцинированного в сочетании с дифференциальной ошибочной классификацией легко объясняет «эффект» на смертность. Ни одно из смещений не исчезло после 13 дней наблюдения.
В то время о неправильной классификации упоминалось редко, но все, по крайней мере, на словах признавали возможность путаницы из-за неизмеренных характеристик здоровья. И были другие источники вводящего в заблуждение вывода, который мы не будем обсуждать сегодня. В этом исследовании и в бесчисленных «реальных исследованиях» после него действовала целая буря предубеждений. Фактически, одного только феномена здорового вакцинированного было достаточно, чтобы создать иллюзию эффективного вакцина и бустерные дозы у немощных пожилых людей.
Вам интересно, было ли что-то из этого раскрыто или заподозрено в «реальном времени»?
Да, это было. Но не в биомедицинских журналах или в основных СМИ. Тех, кто пытался критиковать новую генную терапию, за которую поспешно была вручена Нобелевская премия, называли антипрививочниками. Сомнения в безопасности инъекций снисходительно называли «нерешительностью в отношении вакцин». Большая часть мира была промывания мозгов.
Мощные силы сорвали нормальный ход биомедицинской науки, и потребовалось много лет, чтобы вернуть нас туда, где мы сейчас. Возможно, это самый важный урок для вас сегодня. «Наука устоялась» — это всегда фейковые новости. Не позволяйте никому цензор снова научный обмен.
Позвольте мне закончить сегодняшнюю лекцию проницательной цитатой Карл Поппер, философ науки 20 века, с моими дополнениями в скобках.
«Существуют всевозможные источники наших знаний; но ни у кого нет полномочий…Основная ошибка философской теории конечных источников нашего знания заключается в том, что она недостаточно четко различает вопросы происхождения [например, аналитики данных из Гарварда писали так в New England Journal медицины] и вопросы обоснованности [Действительно ли их исследование показало защиту от смерти??].”
Переизданный от Средний
-
Доктор Эяль Шахар является почетным профессором общественного здравоохранения в области эпидемиологии и биостатистики. Его исследования сосредоточены на эпидемиологии и методологии. В последние годы д-р Шахар также внес значительный вклад в методологию исследований, особенно в области причинно-следственных диаграмм и предубеждений.
Посмотреть все сообщения
