В недавней критике моего сообщения был выдвинут ряд утверждений . В этом ответе я напрямую рассматриваю основные моменты, сосредоточившись исключительно на представленных доказательствах.
При оценке новых методов лечения здоровых новорождённых предоставление полной информации о безопасности, включая информацию о каждом случае смерти, не является обязательным, а является основополагающим обязательством. Это всегда верно, но в случае с клесровимабом компании Merck это было особенно важно: FDA отказалось представить препарат своему консультативному комитету, утверждая, что он «не является первым в своём классе».
В результате ACIP остался единственным публичным форумом, уполномоченным проверять продукт. Вместо двух независимых уровней надзора существовал только один. В таких обстоятельствах сокрытие или преуменьшение числа смертей означало, что ACIP — единственная организация, обеспечивающая защиту — не получал полной картины, необходимой для защиты младенцев и семей.
Прежде чем перейти к существенным вопросам, необходимо сделать два разъяснения:
Значительная часть критики посвящена личным нападкам . Подобная риторика не уважает принципы научной дискуссии и противоречит тому, что должна представлять собой наука. Поэтому я не буду далее комментировать эти нападки.
Некоторые из первых утверждений в критике на самом деле касаются статьи доктора Мэриэнн Демаси, на которую я ссылался. Поскольку я их включил, я кратко их поясню:
- «CDC разделил возрастные группы (0–37 дней и 38 дней–8 месяцев) по обоснованным эпидемиологическим причинам, а не для того, чтобы скрыть сигнал».
В моей статье было отмечено, что разделение данных привело к потере статистической значимости. Единый расчёт показывает почти четырёхкратное увеличение риска судорог, о чём ACIP так и не сообщил. Разделение данных не было объяснено на встрече и произошло как раз в момент начала плановой вакцинации. Даже если дополнительные вакцины являются фактором, искажающим результаты, это не освобождает CDC от обязанности представить объединённый анализ. Консультативный комитет должен ознакомиться как со стратифицированными, так и с объединёнными результатами. - «Объединение двух возрастных групп не является эпидемиологически обоснованным».
Я прямо указал, что проблема заключается в представлении только одного стратифицированного анализа, который исключает сигнал. Надлежащая практика фармаконадзора требует анализа чувствительности, включая объединенные окна и альтернативные модели. Объединенный анализ является стандартом пострегистрационного наблюдения, и CDC также должен был его продемонстрировать.
Помимо фактического спора, этот аргумент демонстрирует методологическую ошибку: он избирательно применяет эпидемиологическую строгость. Критик отвергает объединенный анализ безопасности как «неуместный», игнорируя при этом, что объединение данных — это стандартная практика для редких нежелательных явлений. Такое избирательное применение строгости само по себе ненаучно. Та же непоследовательность проявляется и в трактовке доверительных интервалов: широкие интервалы не делают результаты бессмысленными; они означают, что нельзя исключить высокие риски, и именно поэтому требуется прозрачность.
Что касается моей собственной критики, то соответствующие утверждения таковы:
Утверждение 1: «Клесровимаб и нирсевимаб принципиально различны, а не «почти идентичны»».
Критик утверждает, что клесровимаб компании Merck «фундаментально отличается» от нирсевимаба компании Sanofi, и поэтому результаты исследований безопасности одного препарата нельзя экстраполировать на другой. Однако само FDA опровергает это утверждение: в своих официальных документах об одобрении агентство прямо отметило, что клесровимаб «не был передан на рассмотрение консультативного комитета FDA, поскольку этот препарат не является первым в своем классе». Другими словами, FDA рассматривало клесровимаб как часть того же класса моноклональных антител с увеличенным периодом полураспада, что и нирсевимаб, и поэтому отказалось от отдельного рассмотрения консультативным комитетом.
Если бы продукты действительно были «принципиально разными», логика подсказывает, что FDA должно было бы провести независимую экспертизу безопасности и эффективности клесровимаба. Тот факт, что FDA этого не сделало, доказывает обратное: с точки зрения регулирования эти два продукта рассматриваются как практически идентичные. Регулирующие органы не могут совмещать два подхода: ссылаясь на принципиальное различие, чтобы отвести критику, и оправдывая отсутствие контроля схожестью.
Утверждение 2: «Смерти не скрывались; они были проверены и признаны несвязанными. Регуляторы прозрачны».
Это вводит в заблуждение. Сами эксперты FDA описали дисбаланс смертности как «неожиданный» и «удивительный». Вопрос не в том, написал ли эксперт «не связано», а в том, была ли показана полная картина ACIP и общественности. В исследовании MELODY (нирсевимаб):
День 440 попадает в общий период наблюдения, определенный протоколом и составляющий 511 дней.
В протоколе исследования прямо указано (стр. 5): «Окончательный анализ для оценки безопасности будет проведен после того, как все участники завершат последний визит в рамках исследования (т.е., на 511-й день)». Классификация этого как «выходящего за рамки» относится только к более узкому 360-дневному статистическому анализу, а не к официальной продолжительности наблюдения. При любом обсуждении общего баланса смертности – и особенно в контексте прозрачности для консультативного комитета – существует обязанность представлять все события, произошедшие в период с 361-го по 511-й день, а не ограничиваться только первыми 360 днями.
В исследовании CLEVER (клесровимаб):
В протоколе было указано, что за некоторыми участниками наблюдали в течение 365 дней, за другими — в течение 515 дней. Смерть на 487-й день была зарегистрирована (слайд 11) только следующим образом: «Один случай смерти произошел в группе клесровимаба на 487-й день после прекращения участия в исследовании (исследование прекращено по рекомендации врача)». Помимо этого полупредложения, никакой дополнительной информации предоставлено не было. Почему врач прекратил участие — было ли это связано с серьезным нежелательным явлением? Каково было состояние младенца в период между прекращением участия и смертью? Была ли это дополнительная, восьмая смерть, или одна из семи уже учтенных? Даже этот основной момент остается неясным.
Однако проблема не ограничивается этими двумя случаями, упомянутыми в сноске. Для обоих препаратов прослеживается повторяющаяся закономерность: например, смерти, связанные с СВДС (синдромом внезапной детской смерти), или две смерти от гастроэнтерита в исследовании Нирсевимаба MELODY – крайне редкой причины смерти у здоровых младенцев в странах с высоким уровнем дохода. Без подробной хронологии или обстоятельств каждого случая невозможно судить, были ли это действительно случайные совпадения, как утверждается, или же они отражают сигнал о нарушении безопасности.
Международные стандарты ( ICH E3, раздел 12.3.2 ) требуют подробного описания каждого случая смерти и других серьезных нежелательных явлений. В этих описаниях должны быть указаны клиническое течение, точное время, результаты лабораторных исследований, проведенное лечение, а также оценки причинно-следственной связи, выполненные как исследователем, так и спонсором. Это требование не является техническим – оно необходимо для того, чтобы консультативные комитеты, независимые регулирующие органы и общественность могли определить, образуют ли неожиданные смерти закономерность. Половина предложения или таблица в сноске не соответствуют этому стандарту.
Более того, полное и прозрачное информирование ACIP должно было включать не только общее количество смертей по группам исследования, но и структурированную таблицу с указанием причины смерти, времени и группы лечения для каждого случая. Такой уровень детализации необходим в соответствии с многочисленными методологическими и нормативными стандартами. Расширение CONSORT Harms 2022 подчеркивает необходимость полного, заранее определенного представления данных о вреде в рандомизированных исследованиях. Руководство ICH E9(R1) подчеркивает необходимость четкого определения оцениваемых параметров и предоставления прозрачного анализа, позволяющего проводить независимую проверку. В совокупности эти стандарты ясно показывают, что выборочное упущение или минимальная сводка данных о смертях не соответствуют общепринятым международным требованиям.
Более того, хотя FDA и опубликовало комплексный обзор нирсевимаба, оно не предоставило полного описания или хронологии каждого случая смерти. С клесровимабом ситуация ещё хуже: препарат так и не был представлен консультативному комитету FDA, будучи классифицированным как «не первый в своём классе».
Другими словами, не было проведено прозрачного публичного анализа данных по безопасности — именно в рамках программы, где в экспериментальных группах наблюдалось превышение смертности по сравнению с контрольной группой. Без такого публичного анализа и без полного раскрытия данных ACIP ни эксперты, ни общественность не смогут точно оценить соотношение риска и пользы.
Если критик располагает дополнительными данными, особенно относительно двух смертей, указанных в сносках, то сокрытие их от ACIP и общественности само по себе будет представлять собой нарушение прозрачности.
Даже помимо этих нарушений прозрачности, аргументация, предлагаемая для преуменьшения количества зарегистрированных случаев смерти, основана на методологических ошибках. Игнорирование случаев смерти в ходе испытаний на основании того, что они произошли по «разным причинам» (СВДС, гастроэнтерит, недоедание), игнорирует основополагающий принцип фармаконадзора: закономерности могут проявляться без единого четкого механизма. Последовательность, хронология и дисбаланс между группами испытаний являются достаточными основаниями для дальнейшего изучения. История предоставляет очевидные прецеденты, как в случае с табакокурением и раком легких, где причинно-следственная связь была установлена задолго до того, как был установлен точный механизм.
Аналогичным образом, опора на индивидуальные суждения экспертов FDA о «не связанной связи» иллюстрирует ошибку апелляции к авторитету. Анализ отдельных случаев проводится на уровне контрфактуальных данных для отдельных пациентов, в то время как дисбаланс смертности является сигналом на уровне популяции. Смешение этих уровней — категорическая ошибка, которая затмевает реальный вопрос: существовали ли систематические различия в показателях смертности в исследуемых группах.
Утверждение 3: «Вы игнорируете реальные данные, демонстрирующие сокращение числа госпитализаций на 30–50% и 80% эффективности в Канаде».
Во-первых, при оценке «эффективности в реальных условиях» критически важным показателем является смертность. Количество госпитализаций может снизиться, но в конечном итоге важно то, спасает ли вмешательство жизни или, наоборот, создает новые риски смерти. Само FDA признало «неожиданный дисбаланс» в показателях смертности в ходе ключевых клинических испытаний.
Это необходимо оценивать в контексте реальных условий: в странах с высоким уровнем дохода случаи смерти младенцев от РСВ-инфекции и без того крайне редки. В США общенациональное исследование более 80 миллионов живорожденных (1999-2018 гг.) показало в среднем всего 28 случаев смерти младенцев в год от РСВ-инфекции (6.9 на 1 000 000 живорожденных). Когда это заболевание вызывает так мало смертей среди здоровых доношенных младенцев, даже небольшое численное превышение смертности в экспериментальных группах вызывает серьезные опасения. Анализ соотношения риска и пользы не может игнорировать тот факт, что предотвращение госпитализации большого числа младенцев бессмысленно, если сам профилактический препарат несет в себе сигнал смертности, который может перевешивать летальность самого заболевания. Поэтому прозрачность требует полного раскрытия описаний случаев, сроков и стратификации в соответствии со стандартами ICH E3.
Что касается исследований «эффективности в реальных условиях», на которые ссылается критик: отчет CDC MMWR представляет собой экологический анализ с существенными ограничениями – отсутствие данных об охвате на индивидуальном уровне, аномальная сезонность после COVID-19, региональные различия в доступности продукта (например, Хьюстон), возможное занижение данных и промежуточные результаты только до февраля 2025 года. Как указано в самом отчете: «Данные об охвате… пока недоступны на индивидуальном уровне… модели распространения после COVID-19 могут осложнить сравнения… и это промежуточные результаты, ограниченные данными, доступными до февраля 2025 года».
Другими словами, даже Центр по контролю и профилактике заболеваний предупреждает, что это снижение числа госпитализаций нельзя интерпретировать как неопровержимое доказательство реальной эффективности и, конечно же, как замену прозрачных данных о смертности.
Предполагаемая канадская цифра «эффективности в 80%» имеет ещё более слабые основания. Здесь критик ссылается вовсе не на научную публикацию, а на популярную статью в СМИ. Канадская пресса, который, в свою очередь, туманно ссылался на «предварительные результаты исследования», не предоставляя никакой ссылки или доступного отчета. Другими словами, критик отверг нашу зависимость от нормативных документов и протоколов испытаний, полагаясь на журналистские сообщения без научного подтверждения. Подобные заявления, основанные на публикациях в СМИ, не могут заменить прозрачные, рецензируемые данные о безопасности и эффективности.
Это классический пример избирательной строгости: требование высочайшей доказательной базы для сигналов безопасности при одновременном принятии самых низких стандартов для положительных заявлений об эффективности. Такая асимметрия подрывает научную добросовестность.
В совокупности эта критика отражает систематические ошибки в рассуждениях. Обобщённые анализы безопасности отвергаются как «ненадлежащие», при этом некритично принимаются слабые отчёты наблюдений, что является избирательной строгостью, искажающей научный баланс. Заметки рецензентов FDA рассматриваются как доказательство безопасности, несмотря на то, что само агентство признаёт «удивительный дисбаланс в смертности» и никогда не созывало консультативный комитет по клесровимабу.
Он искажает статистику, называя широкие доверительные интервалы «бессмысленными», хотя на самом деле они подчёркивают неопределённость и возможность клинически значимого вреда. Он выдаёт различные причины смерти за доказательства, опровергающие сигнал безопасности, игнорируя тот факт, что фармаконадзор часто выявляет закономерности в различных исходах. И, пожалуй, самое тревожное то, что он использует ярлык «дезинформации» как оружие для дискредитации методологической критики, вместо того чтобы ответить на неё данными.
В целом, речь идёт не об отдельных лицах или личных спорах, а о защите младенцев. Когда в ходе испытаний продуктов, предназначенных для здоровых новорождённых, выявляется дисбаланс в показателях смертности, прозрачность должна быть первостепенной. Консультативные комитеты и общественность заслуживают полного раскрытия данных – описания, хронологии и анализа, – а не выборочных или вводящих в заблуждение презентаций, которые скрывают критически важные сигналы безопасности. Утаивание критически важной информации и введение в заблуждение ACIP подрывает сам процесс консультирования и лишает общественность уверенности в том, что безопасность младенцев надёжно защищена.
Присоединяйтесь к обсуждению
Опубликовано под Creative Commons Attribution 4.0 Международная лицензия
Для перепечатки установите каноническую ссылку на оригинал. Brownstone Institute Статья и Автор.
