ПОДЕЛИТЬСЯ | ПЕЧАТЬ | ЭЛ. АДРЕС
В недавнем Критика поднимает ряд претензий относительно моего статья. Этот ответ напрямую затрагивает существенные вопросы, сосредотачиваясь исключительно на доказательствах.
При оценке новых методов лечения здоровых новорождённых предоставление полной информации о безопасности, включая информацию о каждом случае смерти, не является обязательным, а является основополагающим обязательством. Это всегда верно, но в случае с клесровимабом компании Merck это было особенно важно: FDA отказалось представить препарат своему консультативному комитету, утверждая, что он «не является первым в своём классе».
Это оставило ACIP в качестве Важно Общественный форум, ответственный за рассмотрение продукта. Вместо двух независимых уровней надзора существовал только один. В таких обстоятельствах сокрытие или преуменьшение случаев смерти означало, что ACIP – единственная гарантия – не получила полной картины, необходимой для защиты младенцев и семей.
Прежде чем перейти к существенным вопросам, необходимо сделать два разъяснения:
Большая часть критики посвящена личным рассчитанный на предубеждения замечания. Подобная риторика не соответствует принципам научной дискуссии и противоречит тому, что должна представлять собой наука. Поэтому я не буду далее рассматривать эти нападки.
Некоторые из первых утверждений в критике на самом деле касаются статья д-ра Марианны Демаси, на которые я ссылался. Поскольку я включил их сюда, я кратко их поясню:
- «CDC разделил возрастные группы (0–37 дней и 38 дней–8 месяцев) по обоснованным эпидемиологическим причинам, а не для того, чтобы скрыть сигнал».
В моей статье было отмечено, что разделение данных привело к потере статистической значимости. Единый расчёт показывает почти четырёхкратное увеличение риска судорог, о чём ACIP так и не сообщил. Разделение данных не было объяснено на встрече и произошло как раз в момент начала плановой вакцинации. Даже если дополнительные вакцины являются фактором, искажающим результаты, это не освобождает CDC от обязанности представить объединённый анализ. Консультативный комитет должен ознакомиться как со стратифицированными, так и с объединёнными результатами.
- «Объединение двух возрастных групп не является эпидемиологически обоснованным».
Я прямо указал, что проблема заключается в представлении только одного стратифицированного анализа, который исключает сигнал. Надлежащая практика фармаконадзора требует анализа чувствительности, включая объединенные окна и альтернативные модели. Объединенный анализ является стандартом пострегистрационного наблюдения, и CDC также должен был его продемонстрировать.
Помимо фактического спора, этот аргумент демонстрирует методологическую ошибку: он избирательно применяет эпидемиологическую строгость. Критик отвергает объединенный анализ безопасности как «неуместный», игнорируя при этом, что объединение данных — это стандартная практика для редких нежелательных явлений. Такое избирательное применение строгости само по себе ненаучно. Та же непоследовательность проявляется и в трактовке доверительных интервалов: широкие интервалы не делают результаты бессмысленными; они означают, что нельзя исключить высокие риски, и именно поэтому требуется прозрачность.
Что касается моей собственной критики, то соответствующие утверждения таковы:
Утверждение 1: «Клесровимаб и нирсевимаб принципиально различны, а не «почти идентичны»».
Критик утверждает, что клесровимаб компании Merck «принципиально отличается» от нирсевимаба компании Sanofi, и поэтому результаты исследований безопасности одного препарата не могут быть экстраполированы на другой. Однако само FDA противоречит этому утверждению: в своём официальные разрешительные документы, агентство прямо отметило, что клесровимаб был «не передано на рассмотрение консультативного комитета FDA, поскольку этот препарат не является первым в своем классе». Другими словами, FDA посчитало клесровимаб частью того же класса моноклональных антител с длительным периодом полувыведения, что и нирсевимаб, и поэтому отказалось от отдельного рассмотрения консультативным комитетом.
Если бы продукты действительно были «принципиально разными», логика подсказывает, что FDA должно было бы провести независимую экспертизу безопасности и эффективности клесровимаба. Тот факт, что FDA этого не сделало, доказывает обратное: с точки зрения регулирования эти два продукта рассматриваются как практически идентичные. Регулирующие органы не могут совмещать два подхода: ссылаясь на принципиальное различие, чтобы отвести критику, и оправдывая отсутствие контроля схожестью.
Это заблуждение. Сами эксперты FDA описали дисбаланс смертности как «неожиданный» и «удивительный». Вопрос не в том, написал ли эксперт «не связано», а в том, была ли ACIP и общественности представлена полная картина. В исследовании MELODY (нирсевимаб):
День 440 попадает в общий период наблюдения, определенный протоколом и составляющий 511 дней.
Исследование протокол прямо отмечает (стр. 5): «Окончательный анализ безопасности будет проведен после того, как все участники завершат последний визит исследования (т.е. на 511-й день)». Классификация «вне окна» применима только к более узкому 360-дневному периоду статистического анализа, а не к официальной продолжительности наблюдения. При любом обсуждении общего баланса смертности, и особенно в контексте прозрачности для консультативного комитета, необходимо представлять все события, произошедшие между 361-м и 511-м днями, а не ограничивать картину только первыми 360 днями.
В исследовании CLEVER (клесровимаб):
Команда протокол Уточнено, что некоторые участники наблюдались в течение 365 дней, другие – 515 дней. Смерть на 487-й день была сообщал (слайд 11) только как: «Один летальный исход наступил в группе клесровимаба на 487-й день после прекращения исследования (исследование прекращено по рекомендации врача)». За пределами этого полуслова никакой информации предоставлено не было. Почему врач прекратил участие в исследовании – из-за серьёзного побочного эффекта? Каково было состояние младенца между прекращением участия и смертью? Была ли это ещё одна, восьмая смерть, или одна из семи уже учтённых? Даже этот основной момент неясен.
Но проблема не ограничивается этими двумя случаями, упомянутыми в сносках. Для обоих препаратов наблюдается повторяющаяся тенденция: например, случаи смерти, связанные с синдромом внезапной детской смерти (СВДС), или два случая смерти от гастроэнтерита в группе Нирсевимаба. Пробная версия MELODY – исчезающе редкая причина смерти здоровых младенцев в странах с высоким уровнем дохода. Без подробной информации о хронологии и обстоятельствах случаев невозможно судить, были ли это действительно случайные совпадения, как утверждается, или же они отражают сигнал безопасности.
Международные стандарты (ICH E3, раздел 12.3.2) требуют полного описания каждого случая смерти и других серьёзных нежелательных явлений. В этом описании должны быть подробно описаны клиническое течение, точные сроки, результаты лабораторных исследований, методы лечения, а также оценки причинно-следственной связи исследователем и спонсором. Это требование не является техническим — оно необходимо для того, чтобы консультативные комитеты, независимые регулирующие органы и общественность могли определить, образуют ли неожиданные смерти закономерность. Описание в виде полупредложения или таблицы с примечаниями не соответствует этому стандарту.
Более того, полный и прозрачный брифинг для ACIP должен был включать не только первичные данные о количестве смертей по группам исследования, но и структурированную таблицу с указанием причин смерти, времени и принадлежности к группе для каждого случая. Такой уровень детализации необходим в соответствии с многочисленными методологическими и нормативными стандартами. CONSORT Harms продление 2022 подчеркивает необходимость полной, заранее определенной отчетности о вреде в рандомизированных исследованиях. Руководство ICH E9(R1) Подчеркивается важность чёткого определения оценок и предоставления прозрачного анализа, позволяющего проводить независимую проверку. В совокупности эти стандарты ясно показывают, что выборочное исключение или минимальная классификация случаев смерти не соответствует международно признанным требованиям.
Более того, хотя FDA и опубликовало комплексный обзор нирсевимаба, оно не предоставило полного описания или хронологии каждого случая смерти. С клесровимабом ситуация ещё хуже: препарат так и не был представлен консультативному комитету FDA, будучи классифицированным как «не первый в своём классе».
Другими словами, не было проведено прозрачного публичного анализа данных по безопасности — именно в рамках программы, где в экспериментальных группах наблюдалось превышение смертности по сравнению с контрольной группой. Без такого публичного анализа и без полного раскрытия данных ACIP ни эксперты, ни общественность не смогут точно оценить соотношение риска и пользы.
Если критик располагает дополнительными данными, особенно относительно двух смертей, указанных в сносках, то сокрытие их от ACIP и общественности само по себе будет представлять собой нарушение прозрачности.
Даже помимо этих нарушений прозрачности, аргументация, предлагаемая для преуменьшения количества зарегистрированных случаев смерти, основана на методологических ошибках. Игнорирование случаев смерти в ходе испытаний на основании того, что они произошли по «разным причинам» (СВДС, гастроэнтерит, недоедание), игнорирует основополагающий принцип фармаконадзора: закономерности могут проявляться без единого четкого механизма. Последовательность, хронология и дисбаланс между группами испытаний являются достаточными основаниями для дальнейшего изучения. История предоставляет очевидные прецеденты, как в случае с табакокурением и раком легких, где причинно-следственная связь была установлена задолго до того, как был установлен точный механизм.
Аналогичным образом, опора на индивидуальные суждения экспертов FDA о «не связанной связи» иллюстрирует ошибку апелляции к авторитету. Анализ отдельных случаев проводится на уровне контрфактуальных данных для отдельных пациентов, в то время как дисбаланс смертности является сигналом на уровне популяции. Смешение этих уровней — категорическая ошибка, которая затмевает реальный вопрос: существовали ли систематические различия в показателях смертности в исследуемых группах.
Утверждение 3: «Вы игнорируете реальные данные, демонстрирующие сокращение числа госпитализаций на 30–50% и 80% эффективности в Канаде».
Во-первых, при оценке «реальной эффективности» критической конечной точкой является смертность. Число госпитализаций может снизиться, но в конечном итоге важно, спасает ли вмешательство жизни или, наоборот, создаёт новые риски смерти. FDA само по себе признанный «неожиданный дисбаланс» смертности в ходе основных исследований.
Это необходимо оценивать с учетом реальных условий: в странах с высоким уровнем дохода младенческая смертность от респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВ) уже крайне редка. В США общенациональная программа проведенное исследование Из более чем 80 миллионов живорождений (1999–2018 гг.) было зафиксировано в среднем всего 28 случаев младенческой смерти в год, вызванных РСВ (6.9 на 1,000,000 3 XNUMX живорождений). Когда заболевание вызывает столь мало смертей у здоровых доношенных детей, даже небольшое численное превышение смертности в группах, участвующих в исследовании, вызывает тревогу. Анализ соотношения риска и пользы не может игнорировать тот факт, что предотвращение госпитализаций у большого числа младенцев бессмысленно, если сам профилактический препарат несет в себе сигнал смертности, который может перевешивать летальность самого заболевания. Следовательно, прозрачность требует полного раскрытия информации о случаях заболевания, сроках и стратификации в соответствии со стандартами ICH EXNUMX.
Что касается исследований «реальной эффективности», на которые ссылается критик: Центры по контролю и профилактике заболеваний Отчет MMWR представляет собой экологический анализ со значительными ограничениями: отсутствие данных об охвате на индивидуальном уровне, аномальная постковидная сезонность, региональные различия в доступности продуктов (например, Хьюстон), возможная недостаточная оценка и промежуточные результаты только по февраль 2025 года. Как говорится в самом отчете: «Данные об охвате… пока недоступны на индивидуальном уровне… модели циркуляции после COVID-19 могут усложнить сравнение… и это промежуточные результаты, ограниченные данными, доступными по февраль 2025 года».
Другими словами, даже Центр по контролю и профилактике заболеваний предупреждает, что это снижение числа госпитализаций нельзя интерпретировать как неопровержимое доказательство реальной эффективности и, конечно же, как замену прозрачных данных о смертности.
Предполагаемая канадская цифра «эффективности в 80%» имеет ещё более слабые основания. Здесь критик ссылается вовсе не на научную публикацию, а на популярную статью в СМИ. Канадская пресса, который, в свою очередь, туманно ссылался на «предварительные результаты исследования», не предоставляя никакой ссылки или доступного отчета. Другими словами, критик отверг нашу зависимость от нормативных документов и протоколов испытаний, полагаясь на журналистские сообщения без научного подтверждения. Подобные заявления, основанные на публикациях в СМИ, не могут заменить прозрачные, рецензируемые данные о безопасности и эффективности.
Это классический пример избирательной строгости: требование высочайшей доказательной базы для сигналов безопасности при одновременном принятии самых низких стандартов для положительных заявлений об эффективности. Такая асимметрия подрывает научную добросовестность.
В совокупности эта критика отражает систематические ошибки в рассуждениях. Обобщённые анализы безопасности отвергаются как «ненадлежащие», при этом некритично принимаются слабые отчёты наблюдений, что является избирательной строгостью, искажающей научный баланс. Заметки рецензентов FDA рассматриваются как доказательство безопасности, несмотря на то, что само агентство признаёт «удивительный дисбаланс в смертности» и никогда не созывало консультативный комитет по клесровимабу.
Он искажает статистику, называя широкие доверительные интервалы «бессмысленными», хотя на самом деле они подчёркивают неопределённость и возможность клинически значимого вреда. Он выдаёт различные причины смерти за доказательства, опровергающие сигнал безопасности, игнорируя тот факт, что фармаконадзор часто выявляет закономерности в различных исходах. И, пожалуй, самое тревожное то, что он использует ярлык «дезинформации» как оружие для дискредитации методологической критики, вместо того чтобы ответить на неё данными.
В целом, речь идёт не об отдельных лицах или личных спорах, а о защите младенцев. Когда в ходе испытаний продуктов, предназначенных для здоровых новорождённых, выявляется дисбаланс в показателях смертности, прозрачность должна быть первостепенной. Консультативные комитеты и общественность заслуживают полного раскрытия данных – описания, хронологии и анализа, – а не выборочных или вводящих в заблуждение презентаций, которые скрывают критически важные сигналы безопасности. Утаивание критически важной информации и введение в заблуждение ACIP подрывает сам процесс консультирования и лишает общественность уверенности в том, что безопасность младенцев надёжно защищена.
-
Яффа Шир-Раз, доктор философии, исследователь риск-коммуникаций и преподаватель в Университете Хайфы и Университете Райхмана. Область ее исследований сосредоточена на информировании о здоровье и рисках, включая информирование о возникающих инфекционных заболеваниях (EID), таких как вспышки H1N1 и COVID-19. Она исследует методы, используемые фармацевтической промышленностью, органами здравоохранения и организациями для пропаганды проблем со здоровьем и брендовых медицинских препаратов, а также методы цензуры, используемые корпорациями и организациями здравоохранения для подавления инакомыслящих в научном дискурсе. Она также является журналистом в области здравоохранения, редактором израильского журнала в реальном времени и членом генеральной ассамблеи PECC.
Посмотреть все сообщения
