ПОДЕЛИТЬСЯ | ПЕЧАТЬ | ЭЛ. АДРЕС
Я собираюсь затронуть весьма спорную тему, которая стала предметом споров как для специалистов по биологии рака, так и для всего медицинского сообщества: возможную связь между вакцинацией от COVID-19 и раком. Поскольку миссия моей лаборатории сосредоточена на профилактике рака, я не могу с чистой совестью игнорировать слона в комнате.
Как отмечали мой коллега, всемирно известный биолог-онколог доктор Вафик Эль-Дейри, на сентябрьском заседании ACIP, посвящённом вакцинам против COVID-19, почти в 50 публикациях сообщается о временной связи между вакцинацией мРНК против COVID-19 и развитием рака. Эпидемиологические исследования (одно из Италии и одно из Южной Кореи) также выявили повышенную заболеваемость раком среди вакцинированных от COVID-19 по сравнению с невакцинированными группами (хотя и с оговорками). Таких сообщений становится всё больше, и пора признать, что, возможно, происходит нечто значимое, а не просто игнорировать их; эта последняя реакция, похоже, является доминирующей в академических кругах, СМИ и наших регулирующих органах.
Моя цель — раскрыть научные данные и описать возможные биологические механизмы связи между мРНК-вакцинацией против COVID-19 и раком, которые требуют дальнейшего и безотлагательного изучения. Цель не в том, чтобы делать какие-либо заявления, а в том, чтобы сформулировать проблему, требующую решения, в надежде на открытую научную дискуссию и, что ещё важнее, направить финансирование исследований на решение этой актуальной и растущей проблемы. В сложившейся ситуации учёные не могут изучать эту область, не опасаясь личных или профессиональных последствий.
Что мы знаем и не знаем
В настоящее время нет опубликованных исследований, демонстрирующих прямую причинно-следственную связь между мРНК-вакцинами и развитием рака. Однако это не означает, что такой причинно-следственной связи не существует. Фактически, существует как минимум три биологически правдоподобных механизма, которые, на мой взгляд, заслуживают тщательного изучения и оценки, учитывая их известную связь с возникновением рака. Я уже писал об этих механизмах ранее в других контекстах, но здесь я объясню, как они могут быть применимы к мРНК-вакцинам против COVID-19.
Превращение нормальной клетки в раковую включает в себя нарушение множества механизмов, контролирующих рост, выживаемость и восстановление ДНК. Вакцины против COVID-19 мРНК действуют, заставляя клетки организма вырабатывать шиповидный белок SARS-CoV-2 в течение длительного времени (от нескольких дней до нескольких недель, месяцев и даже лет). Этот чужеродный шиповидный белок затем вызывает иммунный ответ.
Лабораторные исследования показали, что шиповидный белок, независимо от того, продуцируется ли он при инфекции или вакцинации, обладает биологической активностью. Он взаимодействует с клеточными путями, регулирующими клеточный цикл, функции опухолевого супрессора, а также с путями и механизмами репарации повреждений ДНК. Следовательно, теоретически, такое взаимодействие шиповидного белка с этими путями может способствовать клеточной трансформации, хотя то же самое можно сказать и о заражении COVID-19. Однако разница заключается в продолжительности существования шиповидного белка после вакцинации по сравнению с естественной инфекцией. Это также поднимает важный вопрос о том, являются ли множественные заражения COVID-19 биологически эквивалентными искусственному шиповидному белку, продуцируемому вакциной.
Поскольку спайковый белок, который продуцируется мРНК, может сохраняться в течение всего лишь нескольких дней, недель, месяцев и даже лет после вакцинации, важно признать, коррелирует ли заболеваемость раком с экспрессией (или персистенцией) спайкового белка в организме, а также присутствует ли он в опухолях. Недавнее исследование случая показало, что спайковый белок может быть обнаружен экспрессированным при метастатическом раке молочной железы. Таким образом, при размышлении о связи между вакцинацией от COVID-19 и раком, очень важно учитывать хроническое воздействие агента с биологической активностью, которая нарушает клеточный цикл и пути ответа на повреждение ДНК. Прямое отвержение этой возможности кажется халатным. В настоящее время данных недостаточно, чтобы сделать какие-либо твердые выводы об этом окончательно, и отсутствие таких данных означает, что этот механизм не может быть полностью отвергнут.
Механизм 2: Геномная интеграция и нарушение регуляции экспрессии генов из-за остаточных примесей ДНК
В настоящее время производители, FDA, а также другие организации, включая лабораторию NIH, признают, что в вакцинах на основе мРНК присутствуют остаточные примеси ДНК.
Хотя многие утверждают, что количества, присутствующие в вакцинных препаратах, слишком малы, чтобы причинить вред, факты остаются фактами: (1) эти фрагменты существуют, (2) они доставляются в липидной наночастице, которая эффективно позволяет ДНК проникать в клетки и ядро, и (3) размер этих фрагментов позволяет им легко интегрироваться в геном, особенно когда клетки делятся и проходят естественную репарацию ДНК. Поскольку не было проведено ни одного исследования, демонстрирующего, что количество этих примесей недостаточно для трансфекции клеток и что они не интегрируются, на данный момент является чистой воды спекуляцией, что этого не может и не происходит. Другими словами, ни одно исследование пока не показало, что эти примеси слишком малы для проникновения в клетки или интеграции в ДНК.
В вакцине Pfizer подгруппа примесей содержит последовательности ДНК, являющиеся вирусными регуляторными элементами, которые по определению влияют на экспрессию генов. Кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что вакцина Pfizer также содержит метилированную ДНК, которая может стимулировать клеточный путь cGAS-STING. Следовательно, по крайней мере в случае вакцины Pfizer, эти примеси ДНК не только интегрируются, но и потенциально могут иметь далеко идущие последствия.
События интеграции ДНК в неправильном геномном контексте в принципе могут нарушить регуляцию экспрессии генов и способствовать клеточной трансформации, особенно в сочетании с длительной активацией пути cGAS-STING и регуляцией гена промотора SV40.
Основой молекулярной биологии является возможность использования липидных наночастиц для введения ДНК в клетки. Неоспоримым побочным эффектом этого является интеграция некоторой части ДНК. Интеграция приводит к изменению экспрессии генов и нарушению их функций. Предположение, что этого не может произойти с примесями ДНК в мРНК-вакцинах, ошибочно. Мы просто не знаем, что происходит с примесями ДНК в мРНК-вакцинах при их контакте с клетками (in vitro или in vivo). Нет никаких данных, позволяющих утверждать, что этого не может произойти, и что это не происходит после вакцинации.
Практически все молекулярные биологи согласятся, что доставка ДНК в липидных наночастицах в клетки – это, по сути, трансфекция ДНК. Следовательно, этот механизм (а также эффекты интеграции последовательности промотора SV40, а также трансфицированной метилированной ДНК) теоретически позволяет контаминантам ДНК инициировать или стимулировать клеточную трансформацию в нужном контексте. Вопрос о том, как часто это происходит и происходит ли вообще, остаётся открытым. На сегодняшний день ответ на этот вопрос неизвестен, и, как уже упоминалось, никто не изучает, происходит ли это и с какой частотой. Поэтому на данный момент мы не можем сделать никаких выводов ни в пользу, ни против этих механизмов.
Механизм 3: Нарушение регуляции иммунитета: наиболее вероятная связь
Наиболее вероятный механизм, связывающий вакцинацию с раком, особенно с точки зрения временных ассоциаций, связан с иммунной системой. В нескольких рецензируемых исследованиях были зарегистрированы иммунные изменения после повторной вакцинации мРНК, включая повышение уровня воспалительных цитокинов, истощение Т-клеток, повышенную выработку антител IgG4 и временное подавление иммунитета.
Иммунная система играет важнейшую роль в борьбе с раком, выявляя и уничтожая изменённые клетки до их прогрессирования. Она также может выступать мощным канцерогеном и стимулятором развития рака, вызывая воспаление, особенно хроническое. Следовательно, если иммунная система временно ослаблена, нарушена её регуляция или она чрезмерно реактивна, сочетание нарушения иммунного надзора и хронического воспаления может не только способствовать размножению уже существующих аномальных клеток, но и, по сути, способствовать их полной неопластической трансформации. Это может привести к стимуляции и даже ускорению опухолеобразования, которое легко наблюдать в описанных временных интервалах.
Время и развитие рака
Развитие большинства солидных опухолей занимает годы. Поэтому любой рак, возникающий в течение 6–12 месяцев после вакцинации (за исключением некоторых лимфом, которые могут прогрессировать от первоначальной злокачественной трансформации в течение нескольких недель или месяцев), вряд ли является результатом инициирование события, вызванные мРНК-вакциной через механизмы 1 или 2.
Однако даже если мРНК-вакцина против COVID-19 не является инициирующим фактором, остаются вероятные сценарии, в которых уже существующие предраковые или скрытые раковые клетки (уже генетически нестабильные и готовые к полной неопластической трансформации) могут быть ускоренный непреднамеренным воздействием белка-шипа или редкими событиями интеграции ДНК. Более того, любая дремлющая или микроскопическая опухоль, контролируемая иммунным надзором, в принципе может быть высвобождена или активирована посредством нарушения иммунной регуляции (механизм 3).
Модели для наблюдения
В нескольких исследованиях были задокументированы измеримые изменения иммунной функции после повторной мРНК-вакцинации, включая воспаление, аутоиммунные реакции и форму приобретённого функционального иммунодефицита. Эти изменения также были зарегистрированы при длительном течении COVID-19, поэтому важно проанализировать тенденции и закономерности между вакцинированными и невакцинированными, а также между вакцинированными и невакцинированными людьми, перенесшими COVID-19.
Поскольку иммунодефицит часто сопровождается хроническим воспалением, оба эти фактора напрямую влияют на надзор за опухолями и их пермиссивность. Следовательно, существуют сигналы, которые можно было бы ожидать, основываясь на предсказуемых паттернах развития рака при других формах приобретённого иммунодефицита (например, ВИЧ или у реципиентов органов). Механизмы развития этих видов рака хорошо изучены и широко признаны специалистами по биологии рака.
Лимфоидные раки
Первым и наиболее очевидным наблюдением будет рост числа лимфоидных злокачественных новообразований, в частности неходжкинских лимфом (НХЛ), Т-клеточных лимфом и агрессивных В-клеточных лимфом, таких как лимфома Беркитта или диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДККЛ).)Эти виды рака тесно связаны с механизмами иммунного контроля и онкогенезом вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В условиях иммунного стресса или истощения В-клетки с латентной ВЭБ-инфекцией могут выйти из-под контроля, подвергнуться клональной экспансии и приобрести дополнительные геномные изменения, необходимые для полной трансформации.
У пациентов с иммунодефицитом такие лимфомы часто возникают в течение нескольких месяцев после нарушения иммунитета. Поэтому аналогичная временная динамика после повторной мРНК-вакцинации или любого устойчивого нарушения иммунитета требует тщательного эпидемиологического наблюдения.
Примечательно, что в опубликованных отчетах о случаях заболевания наблюдается непропорционально высокая доля поствакцинальных лимфом, включая как впервые выявленные случаи, так и случаи быстрого рецидива после ремиссии. Пока неизвестно, являются ли эти наблюдения совпадением, ошибкой в регистрации или реальным нарушением иммунитета. Однако сама эта закономерность биологически соответствует тому, чего можно было бы ожидать при сбое иммунологической диагностики.
Вирусно-ассоциированные раковые заболевания
Следующая категория онкологических заболеваний, частота которых, как ожидается, будет расти, включает опухоли вирусной этиологии, поскольку их возникновение часто обусловлено нарушениями иммунного надзора. К ним относятся саркома Капоши, карцинома Меркеля, рак шейки матки и ротоглотки (вызванные ВПЧ) и гепатоцеллюлярная карцинома (ВГВ/ВГС). Такие опухоли обычно возникают на фоне иммуносупрессии, хронического воспаления или обоих факторов.
Всплеск заболеваемости этими типами рака, особенно среди лиц без классической иммуносупрессии, может указывать на нарушение иммуноредактирования, приводящее к нарушению равновесия между хозяином и вирусом. Нарушение иммунного контроля латентной ВПЧ-инфекции может ускорить онкогенное прогрессирование в шейке матки или ротоглотке. Аналогичным образом, снижение активности цитотоксических Т-клеток может способствовать проявлению субклинических поражений клеток Меркеля или Капоши.
Лейкемии и миелодиспластические синдромы
В нескольких исследованиях временных ассоциаций сообщалось о случаях острых лейкозов и миелодиспластических синдромов (МДС) после вакцинации. Эти злокачественные новообразования высокочувствительны к воспалительным и иммуномодулирующим факторам, а также к факторам окружающей среды, влияющим на целостность ДНК. Поэтому вполне вероятно, что усиление устойчивой иммунной активации с последующим подавлением может ускорить экспансию прелейкозных клонов, уже присутствующих в стареющем костном мозге. Также вполне вероятно, что примеси ДНК, присутствующие в мРНК-вакцинах, могут преимущественно интегрироваться в гемопоэтические клетки-предшественники, которые особенно подвержены генотоксическому стрессу. Интеграция в уязвимые области генома этих клеток теоретически может инициировать лейкозную трансформацию.
Хотя такая клональная динамика может быть едва заметной на уровне популяции, ее можно обнаружить с помощью продольных исследований, особенно если их стратифицировать по возрасту, истории вакцинации и маркерам активации иммунной системы.
Агрессивные или необычные солидные опухоли
Наконец, можно ожидать появления редких или необычно агрессивных солидных опухолей, появляющихся в непосредственной близости от мРНК-вакцинации. К ним могут относиться высокозлокачественные глиомы, карциномы поджелудочной железы, быстро пролиферирующие саркомы, рак молочной железы и другие солидные опухоли.
На популяционном уровне связь между раком и вакцинацией, вероятно, проявится в виде непропорционального роста числа гематологических онкологических заболеваний (лимфом, лейкозов) и вирус-ассоциированных онкологических заболеваний относительно исходных тенденций. Можно также ожидать увеличения числа случаев раннего начала рака или кластеров быстро прогрессирующих или устойчивых к лечению опухолей в короткие сроки после вакцинации, если причиной являются хроническое воспаление или истощение Т-клеток. Спящие, скрытые, in situ раки или микрометастазы Может активироваться при снижении иммунологической активности или при изменении стромальной микросреды воспалительными цитокинами. Эти изменения могут легко проявиться через 12–36 месяцев после вакцинации.
Хотя ни одна из этих закономерностей не доказывает причинно-следственную связь, её не следует считать простым совпадением. Другие факторы воздействия окружающей среды, такие как табак, асбест и эндокринные разрушители, также связаны с раком. Первоначальные предупреждения были встречены скептически, однако в каждом из этих случаев тщательное изучение, наблюдение и экспериментальные исследования продемонстрировали причинно-следственную связь. Тот же принцип должен применяться и здесь. Исследователи должны иметь возможность воспроизводить и расширять эти исследования, не подвергаясь цензуре, личным или профессиональным преследованиям.
Оценка и количественная оценка этих потенциальных механизмов должны стать приоритетной задачей исследований, если мы хотим разобраться в растущем числе сообщений, связывающих возникновение рака с вакцинацией от COVID-19, и определить, отражают ли эти ассоциации истинные причинно-следственные связи.
Долгосрочные популяционные исследования будут иметь решающее значение для выявления того, встречаются ли определённые виды рака, особенно редкие или агрессивные подтипы, чаще у вакцинированных по сравнению с невакцинированными. Поэтому для общественного здравоохранения крайне важно, чтобы научное сообщество и регулирующие органы взяли на себя обязательство провести тщательное и беспристрастное исследование этих вопросов.
-
Доктор Шарлотта Купервассер — выдающийся профессор кафедры онтогенетической, молекулярной и химической биологии медицинского факультета Университета Тафтса и директор Лаборатории конвергенции Тафтса. Доктор Купервассер получила международное признание благодаря своим знаниям в области биологии молочной железы, рака молочной железы и его профилактики. Она является членом Консультативного комитета по вопросам иммунизации.
Посмотреть все сообщения
