Состоявшееся на прошлой неделе заседание консультативной группы по вакцинам CDC не было похоже ни на одно другое за последнее время.
Это была первая полноценная сессия обновленного Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP) — группы, которая теперь полностью сформирована министром здравоохранения Робертом Ф. Кеннеди-младшим и которой поручено восстановить доверие общественности к политике вакцинации.
В течение двух дней комитет обсуждал такие острые темы, как безопасность вакцины от COVID-19, тимеросал в прививках от гриппа и подготовка к будущим угрозам инфекционных заболеваний.
Однако именно один голос — о том, рекомендовать ли недавно одобренный препарат под названием клесровимаб — расколол комитет.
Clesrovimab, продаваемый под названием Enflonsia, не является вакциной. Это моноклональное антитело длительного действия, предназначенное для предотвращения тяжелой формы заболевания RSV у новорожденных в течение их первого сезона RSV.
Центры по контролю и профилактике заболеваний предложили предлагать ее всем младенцам в возрасте до восьми месяцев, матери которых не получили вакцину от РСВ на поздних сроках беременности.
Двое членов консультативной группы — доктор Рецеф Леви и доктор Вики Пебсворт — проголосовали «против».
Леви не новичок в оценке рисков. Профессор Массачусетского технологического института с большим опытом в анализе данных и принятии решений на основе рисков, он просмотрел пять клинических испытаний моноклональных препаратов RSV, включая клесровимаб и его предшественника нирсевимаб.
То, что он обнаружил, заставило его задуматься: в каждом исследовании в группах лечения наблюдалось больше случаев детской смертности, чем в контрольных группах.
Леви признал, что испытания были небольшими и не обладали достаточной мощностью для выявления «статистических» различий в смертности, однако постоянство дисбаланса было трудно игнорировать.
Среди смертей были редкие случаи гастроэнтерита у здоровых младенцев — события, которые не поддаются простому объяснению.
«Четыре различных испытания показывают, что смертность идет в одном и том же направлении», — сказал он на встрече. «Не должны ли мы беспокоиться о том, что, возможно, существуют некоторые потенциальные сигналы безопасности?»
Еще больше его обеспокоило то, что CDC не представил эти данные комитету.
Незадолго до голосования Леви высказался не только как ученый, но и как отец. «Я ученый, но я также отец шестерых детей... Если бы у меня родился недоношенный ребенок, я бы, возможно, подумал об этом. Но давать это здоровому новорожденному? Я бы с беспокойством воспользовался этим».
Остальные члены комитета проголосовали за рекомендацию продукта.
В последующие дни после встречи сопредседатель комитета доктор Роберт Мэлоун подробно изложил свои доводы в Публичный пост.
Он признал, что риск RSV у младенцев низок — около 2–3 процентов — но сказал, что самые тяжелые случаи случаются у младенцев без известных факторов риска. Это делает невозможным предсказать, кто пострадает сильнее всего.
«Это может показаться небольшим числом, если только ваш ребенок не входит в их число», — написал Мэлоун.
«Риски, связанные с инъекциями антител, намного ниже, чем риск того, что ваш в остальном здоровый ребенок станет одним из немногих несчастных, у кого разовьется тяжелая форма респираторно-синцитиальной вирусной инфекции», — добавил он.
Для него эта широкая рекомендация была прагматичным ответом на непредсказуемую болезнь. Поскольку невозможно было узнать, какие младенцы могут заболеть в критическом состоянии, однократная доза длительного действия перед сезоном RSV предлагала определенную меру защиты.
Однако Леви смотрел на это иначе.
Он не считал, что FDA, CDC или Merck — производитель продукта — адекватно отреагировали на дисбалансы испытаний. Результаты не были статистически убедительными, но, по мнению Леви, они были слишком последовательными, чтобы их игнорировать.
Вместо этого Леви выступает за предупредительный подход к вмешательству, направленному на здоровых доношенных новорожденных.
В этом эксклюзивном интервью Леви анализирует данные, повлиявшие на его решение проголосовать против большинства, и размышляет об ответственности, которая возникает, когда идешь против большинства.
👉 Прочитайте полное интервью с доктором Рецефом Леви — отредактировано для краткости.
ДЕМАСИ: Трудно ли голосовать против своих коллег-членов комиссии, когда председатель призывает вас всех голосовать по одному?
LEVI: Я не думаю об этом как о голосовании. против которого выступает большинство исследователей в области общественного здравоохранения. мои коллеги-члены комиссии. Каждый из нас находится там, чтобы принять наилучшее решение, которое мы можем, основываясь на собственном научном понимании и суждении. Я действительно верю в ценность дебатов — они полезны для функциональной команды. Нам не нужно соглашаться все время. На самом деле, разногласия важны.
И я принимаю, что как часть команды, иногда решение не будет таким, каким вы лично считаете его должным быть. Но в долгосрочной перспективе я действительно верю, что функциональная команда, которая ведет дебаты и выносит на обсуждение разные мнения, — это на самом деле выигрышная стратегия.
ДЕМАСИ: То есть вы не считаете, что это оказывает давление на отдельных лиц, заставляя их подчиняться тому, как голосуют другие члены комиссии?
LEVI: Я думаю, вы поднимаете очень хорошую тему. В функциональных командах этого не должно происходить — не должно быть давления. Потому что в противном случае вы придете к групповому мышлению, верно? И это очень плохо. Когда вы смотрите на некоторые из основных провалов организаций и систем, они происходят из группового мышления. Поэтому я думаю, что функциональная, высокопроизводительная команда с правильной культурой должна позволять людям не соглашаться — и все равно работать вместе.
ДЕМАСИ: Дайте мне заглянуть за кулисы. Вы идете на собрание, зная, как каждый из вас будет голосовать? Вы обсуждаете, как вы будете голосовать, до публичного собрания?
LEVI: Мы, конечно, обсуждаем вопросы, но мы фокусируемся на фактах, данных. Мы не обсуждаем вещи с целью принятия окончательного решения заранее. И мы определенно не пытаемся прийти к консенсусу за закрытыми дверями, а затем устроить шоу на публичном собрании. На самом деле, честно говоря, я не был уверен, как мои коллеги будут голосовать.
ДЕМАСИ: Как вы думаете, могли бы вы прийти на собрание, думая, что проголосуете одним образом, а затем поддаться воле фактов и изменить свой голос в последнюю минуту?
LEVI: Безусловно. Потому что обсуждение идет не только между членами ACIP. Все мы участвуем в обсуждении с сотрудниками и исследователями из CDC, FDA и многих других организаций, которые не голосуют. Они приносят мнения и данные, которые могут потенциально повлиять на наше голосование.
ДЕМАСИ: Можете ли вы объяснить, почему вы разошлись во мнениях с большинством коллег по вопросу моноклонального вируса RSV?
LEVI: Итак, позвольте мне сделать шаг назад. Принимая решение о том, рекомендовать ли продукт, вы должны сначала посмотреть на пользу. И в этом случае очень важно помнить, что мы говорим о том, чтобы давать его здоровым детям, а не детям из группы высокого риска. Это не пациенты с терминальной стадией рака. Это здоровые дети. Поэтому польза должна явно перевешивать вред.
ДЕМАСИ: Правильно, понял.
LEVI: Преимущества были представлены нам как сокращение госпитализаций, связанных с РСВ. Что звучит важно — никто не хочет, чтобы дети лежали в больнице, — но данные о госпитализации были недостаточно подробными. Ребенок может попасть в больницу только для того, чтобы его там наблюдали. Но что нам действительно нужно знать, так это сколько из них действительно нуждались в вмешательстве? Кислород? Помещение в отделение интенсивной терапии? Насколько это серьезно?
ДЕМАСИ: А, ладно… Я понял.
LEVI: Потому что когда вы взвешиваете серьезные побочные эффекты — вещи, которые меняют жизнь, требуют госпитализации или приводят к смерти — вы должны убедиться, что они не перевешивают тяжесть самого заболевания. Опять же, я знаю, что повторяюсь, но это здоровые дети, которым мы рекомендуем получить новый продукт — польза должна значительно перевешивать вред.
ДЕМАСИ: Но, слушая CDC, у меня сложилось впечатление, что госпитализируют в основном здоровых детей...
LEVI: Да, потому что большинство детей, к счастью, рождаются здоровыми. Но более важный вопрос — посмотреть, каков риск того, что здоровый ребенок на самом деле заболеет тяжелым заболеванием легких или умрет от RSV, это на самом деле довольно редко — к счастью, в развитых странах. Поэтому нужно быть осторожным, чтобы серьезные побочные эффекты от моноклональных антител не перевесили фактическое бремя болезни.
ДЕМАСИ: Это имеет смысл. То есть вы, очевидно, считали, что серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось после выпуска продукта, были тревожными?
LEVI: Да, я это сделал. Когда я посмотрел на испытания похожего продукта — продукта Sanofi, который по сути тот же самый — я увидел повторяющуюся тенденцию; то есть больше смертей в группе лечения, чем в контрольной группе, а также более серьезные побочные эффекты со стороны нервной системы.
ДЕМАСИ: Я помню, вы упоминали, что был «дисбаланс» смертей... тенденция к росту на протяжении четырех или пяти испытаний?
LEVI: Да. Каждое из испытаний было небольшим, но они показали одинаковую тенденцию к росту абсолютного числа смертей. Например, в опорном испытании Sanofi соотношение было 2:1 — вмешательство против плацебо — и было пять смертей в группе вмешательства, ноль в группе плацебо. В другом испытании 2:1, которое было сосредоточено на недоношенных детях и детях с сопутствующими заболеваниями, они проверили новое вмешательство против текущего стандарта лечения — другого моноклонального антитела короткого действия — и снова было пять смертей в моноклональной группе и только одна в контрольной. Даже в испытании Merck с клесровимабом, также 2:1 — том, за которое мы голосовали — было 7 смертей в группе лечения и 3 смерти в группе плацебо. У них также есть продолжающееся испытание 1:1 против стандарта лечения, и они сообщили о 8 смертях при вмешательстве против 4 при стандартном лечении. То есть, вдвое больше смертей.
ДЕМАСИ: Но вы сами признали, что испытания были слишком малы, чтобы получить точный статистический расчет. Кто-то из FDA даже сказал, что цифры были слишком малы, чтобы получить что-то статистически значимое…
LEVI: Да, но меня беспокоили не только смертельные случаи. Также наблюдался постоянный избыток проблем с нервной системой в группах вмешательства в ходе испытаний, например, судорог. И эти серьезные побочные эффекты появлялись снова и снова в разных испытаниях. Когда я посмотрел на постмаркетинговый анализ безопасности, проведенный CDC, они не рассмотрели ни одно из этих побочных эффектов должным образом, потому что они рассматривали только семь дней после вмешательства и вообще не рассматривали случаи смерти.
ДЕМАСИ: Подожди, что? Ты шутишь? Всего семь дней?
LEVI: Да. Вот почему я чувствовал, что продвижение вперед с широкой рекомендацией для всех здоровых младенцев не было достаточно предупредительным подходом. Это не отражало должным образом опасения или потенциальные сигналы безопасности, которые, как я думаю, мы видим.
ДЕМАСИ: Я слышал, как они говорили во время встречи, что они проанализировали все случаи смерти в ходе испытаний и определили, что *ни один* из них не был связан с продуктом. Ни один. Что вы подумали, когда услышали эти заявления?
LEVI: Я думаю, что эти вещи требуют гораздо более подробного обсуждения. По моему опыту, нормативные данные — повествования — не содержат достаточно информации, чтобы принимать такие решения уверенно. Так что да, я слышал, как они говорили, что события не были связаны, но я не понимаю, как кто-то может быть так уверен. Есть такие вещи, как синдром внезапной детской смерти (СВДС) — как вы можете быть уверены, что это не было связано? Если есть дисбаланс в одном испытании, возможно, это случайность. Но если вы видите тот же дисбаланс в нескольких испытаниях — насколько вы можете быть невезучими?
ДЕМАСИ: Так что, пошутите надо мной — почему бы просто не сказать производителям: «Эти испытания недостаточно масштабны или продолжительны, чтобы подкрепить рекомендацию. Возвращайтесь и проведите испытания как следует»… разве вы не можете просто потребовать этого?
LEVI: Я думаю, вы затрагиваете нечто гораздо более фундаментальное, чем то, что мы обсуждали на ACIP. Наша текущая система одобрения продуктов, особенно тех, которые предназначены для здоровых младенцев, нуждается в улучшении. Это начинается с FDA и продолжается NIH, а также CDC.
В этой ситуации нет причин, по которым мы не могли бы попросить производителей или правительство провести крупное исследование, которое быстро прояснило бы как вред, так и пользу. В системе есть много того, что нужно переосмыслить, и ACIP является частью этого.
ДЕМАСИ: Хорошо. Я понимаю, что этот продукт уже был одобрен FDA. Но почему FDA не потребовало проведения более масштабных и длительных испытаний перед одобрением продукта?
LEVI: Это очень хороший момент для обсуждения. И я уверен, что люди в FDA думают об этом. Я подозреваю, что FDA собирается провести некоторые изменения — и я думаю, мы услышим об этом больше в будущем.
ДЕМАСИ: Я знаю, что комиссия проголосовала за вакцины против гриппа без тимеросала, но многих удивило то, что вы также поддержали рекомендацию вакцины против гриппа всем детям старше шести месяцев, учитывая ее очень низкую эффективность.
ЛЕВИ: Я думаю, что здесь есть некоторые нюансы. На встрече я действительно говорил, что нам нужны более весомые доказательства эффективности — что-то большее, чем просто данные иммуномостов или текущие анализы эффективности, основанные на ретроспективных наблюдательных данных.
ДЕМАСИ: Да, но ведь было столько разговоров о необходимости проведения испытаний «золотого стандарта» — так почему же мы все еще полагаемся на данные иммунокоррекции?
ЛЕВИ: Мы новая группа. У нас было очень мало времени, чтобы глубоко разобраться в каждой проблеме. Даже если вы хотите что-то изменить, важно сначала понять обоснование текущего состояния. Мы не можем спешить и начать все переписывать. Будет рабочая группа по гриппу, и я думаю, что мы уже дали понять о необходимости более надежных данных об эффективности. Но это должно пройти надлежащую процедуру.
DEMASI: Я думаю, некоторые ожидали, что ACIP просто придет на первую встречу и потребует немедленного запрета вакцин мРНК. Это было просто причудливое мышление?
ЛЕВИ: Позвольте мне сказать так — некоторые люди думали, что мы придем и немедленно все изменим. Но это было бы наивно и, честно говоря, безответственно. Нам нужно выделить время на изучение, обдумывание, понимание текущего состояния, а затем работать с CDC и другими, чтобы внести улучшения.
ДЕМАСИ: Но если играть роль адвоката дьявола в вопросе вакцины мРНК — разве у нас уже недостаточно данных? Почему бы не приостановить рекомендации вакцины мРНК сейчас, чтобы не навредить большему количеству людей?
ЛЕВИ: Я не хочу предвосхищать будущие встречи или голосования. Люди знают мои личные взгляды на вакцины мРНК. Но когда вы являетесь частью такого комитета, как ACIP, крайне важно привлекать нужных заинтересованных лиц и следовать правильному процессу. Некоторые вопросы явно чувствительны к времени, как вы указали, и мы стремимся решать их проактивно. Но нам также нужно делать это правильно, и мы рассмотрим эти вопросы в рабочей группе по вакцинам от COVID в течение следующих нескольких месяцев.
ДЕМАСИ: Давление огромное – с обеих сторон…
ЛЕВИ: Да, есть давление и шум (иногда они оправданы), но комитет должен сохранять сосредоточенность и вести разумный процесс.
ДЕМАСИ: Хорошо, спасибо за ваше время, доктор Леви..
ЛЕВИ: Пожалуйста.
Переиздано с сайта автора Substack
Присоединиться к разговору:
Опубликовано под Creative Commons Attribution 4.0 Международная лицензия
Для перепечатки установите каноническую ссылку на оригинал. Институт Браунстоуна Статья и Автор.
