Предотвращает ли вакцина против гриппа смертельный исход?

«Ланцет» Региональное здравоохранение — Европа

Дорогой редактор,

Мое письмо посвящено теме первостепенной важности: влиянию вакцины против гриппа на смертность от гриппа. Это конечный результат исследований эффективности вакцин, однако он не учитывается в большинстве исследований , использующих дизайн с отрицательным результатом теста.

Факсова и соавторы (январь 2026 г.) опубликовали в вашем журнале результаты крупного когортного исследования вакцины против гриппа в 2024–2025 годах среди пожилых жителей (возраст ≥ 65 лет) трех скандинавских стран. Предполагаемая эффективность вакцины против смертности от гриппа составила 63%, что соответствует коэффициенту риска (RR) 0.37. Насколько надежен этот результат? Что показывает анализ чувствительности?

Авторы использовали метод сопоставления, чтобы избежать систематической ошибки, связанной с влиянием искажающих факторов, что является серьезной угрозой в наблюдательных исследованиях. Невакцинированные участники когорты были сопоставлены с вакцинированными (сопоставление «один к одному») по нескольким переменным, включая основные сопутствующие заболевания.

Швеция не была включена в анализ смертности (небольшое количество участников), и графики смертности были представлены по странам (Дания, Финляндия). Я рассмотрю данные из Дании, сопоставимой когорты, насчитывающей более миллиона человек.

Графики кумулятивной смертности в зависимости от статуса вакцинации были представлены по состоянию на 14 дней после соответствующей индексной даты. Для вакцинированного человека индексной датой являлась дата вакцинации; для невакцинированного человека эта индексная дата представляла собой просто случайную дату в календаре. Я вернусь к этому вопросу позже, когда мы будем обсуждать состояние их здоровья.

Исходя из общего числа 180 смертей, связанных с гриппом, коэффициент риска в Дании составил 0.37 (эффективность 63%). Знаменатели, человеко-годы, были схожими, поэтому простое соотношение числа смертей дает почти тот же результат (48/132 = 0.36).

Авторы были осведомлены об эффекте «здорового вакцинированного» , типе искажающего фактора, и они изучили несколько показателей, для которых не ожидается никакого эффекта от вакцинации. Эти показатели называются «показателями отрицательного контроля». Одним из таких показателей была общая смертность, поскольку смертность от гриппа составляла ничтожно малую долю от общей смертности (<2%), и мы не ожидаем влияния вакцины против гриппа на смертность от других причин. Результаты по этому показателю — графики и оценки — были помещены в длинное дополнительное приложение и изложены одним предложением в основном тексте в подразделе, озаглавленном « Показатели отрицательного контроля».

Очевидно, что сопоставление не устранило предвзятость, связанную с тем, что вакцинированные были здоровыми. Графики смертности расходятся, а количественный анализ привел к «коэффициенту риска» 0.54 (псевдоэффективность 46%). Опять же, поскольку знаменатели были схожи, простое соотношение числа смертей дает почти тот же результат, независимо от того, делим ли мы число смертей от всех причин (3,871/7,329 = 0.53) или вычитаем небольшое число смертей, связанных с гриппом (3,823/7,197 = 0.53). У нас есть доказательства того, что, несмотря на сопоставление, вакцинированные были здоровее, чем невакцинированные, поэтому оценочный коэффициент риска смерти от гриппа (0.37) сильно искажен. В разделе «Обсуждение» авторы пытаются преуменьшить значение этого.

Степень влияния искажений на смертность от гриппа очевидна — она высока — и корректировка завышенной оценки эффективности вакцины непроста. Авторы «предостерегают от использования этих оценок эффективности вакцины с отрицательным контролем для прямой калибровки результатов оценки эффективности вакцины против гриппа». Я бы предостерег от использования фразы «прямая калибровка» для обозначения «устранения искажений». Я бы также предостерег от представления сильно искаженной оценки смертности от гриппа без каких-либо попыток приблизиться к истине.

Согласно одному из методов коррекции, мы делим два смещенных отношения рисков: RR (смерть от гриппа)/RR (смерть от других причин) = 0.37/0.54 = 0.69, что эквивалентно умножению первого (0.37) на обратное значение второго (1/0.54 = 1.85). Происхождение метода и его обоснование объяснены в другом месте . (Значения E, представленные в таблице S12, связаны с темой. Однако авторы не признали, что значение E для смертности от всех причин не является «скрытой предвзятостью», а представляет собой фактическую, минимальную предвзятость для здоровых вакцинированных, поскольку причинный RR составляет около 1.)

И это еще не все. Масштаб систематической ошибки был недооценен.

Авторы ограничили анализ случаями смерти, произошедшими через две недели после исходной даты, поскольку не ожидали какой-либо пользы от вакцинации в отношении последствий гриппа в этот интервал. Однако параллельный подход к смертности от всех причин (по сути, не связанных с гриппом) привел к недооценке эффекта «здорового вакцинированного». Люди, прошедшие вакцинацию, вряд ли умирали от различных причин в течение двух недель после исходной даты («более здоровые»), в то время как многие из тех, кто был «достаточно болен», чтобы подвергаться риску смерти от различных причин в течение этого периода, не были вакцинированы. Отсутствуют данные о ранних случаях смерти от причин, не связанных с гриппом, среди невакцинированных (сопоставленных по календарной дате). Более того, поскольку авторы утверждают, что имитировали рандомизированное исследование, пропуск двух недель после начала лечения неприемлем.

Гипотетическое продолжение графиков до даты начала исследования показывает большее расхождение, что означает более сильную остаточную искажающую предвзятость после сопоставления (рисунок).

Предполагая постоянный наклон графика, мы можем оценить количество ранних смертей, которые были пропущены среди непривитых (около 1,200 смертей, не связанных с гриппом), и оценить правильное «отношение рисков» смертности от всех причин. Оно меньше. Усечение первых двух недель искусственно уменьшило истинную величину смещения, связанного со здоровыми привитыми.

Используя метод коррекции смертности, связанной с гриппом, получаем

Относительный риск (смертность от гриппа) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

Множитель, равный 2.2, называется коэффициентом смещения или поправочным коэффициентом смещения. Он был оценен во многих странах — в отношении вакцин от COVID-19 — и неизменно оказывался в диапазоне от 2 до 3. Дания не является исключением.

Результаты моего анализа чувствительности представлены в таблице ниже.

Приблизительный 95% доверительный интервал вокруг RR = 0.81 составляет [0.55, 1.1], а соответствующий интервал вокруг VE = 19% — [45%, -10%]. Это далеко от 63% эффективности, и возможна эффективность, близкая к нулю.

Рандомизированные исследования с конечной точкой в ​​виде смертности никогда не проводились для вакцины против гриппа, и традиционные методы устранения искажающих факторов не исключают предвзятости, связанной со здоровыми вакцинированными, как это было в данном случае. Альтернативный подход к устранению предвзятости называется регрессионным разрывом . Он относительно новый и не получил широкого распространения.

Вкратце, метод регрессионного разрыва основан на резком изменении уровня вакцинации населения, связанном с политикой, например, в возрасте 65 лет. Сравнивается уровень смертности людей этого возраста (например, 65–70 лет против 60–65 лет). Поскольку сравниваются люди чуть старше 65 лет с людьми чуть моложе 65 лет, эти две группы в значительной степени схожи, за исключением уровня вакцинации. Если вакцинация эффективна, мы ожидаем увидеть некоторое отклонение от типичной тенденции смертности в этом возрастном диапазоне (60–70 лет), что означает разрыв линии регрессии в возрасте 65 лет. Эффективность вакцины также можно рассчитать на основе данных.

До настоящего времени только в двух исследованиях вакцины против гриппа использовался такой подход: одно в Великобритании (возрастной порог 65 лет) и другое в Китае (возрастной порог 70 лет). Ни в одном из них не было обнаружено доказательств влияния вакцины против гриппа на смертность или госпитализацию, несмотря на существенное увеличение уровня вакцинации в районе возрастного порога: примерно на 20 процентных пунктов в Великобритании и на 30 процентных пунктов в Китае.

Ниже представлен ключевой результат исследования, проведенного в Великобритании. Резкое увеличение уровня вакцинации в возрасте 65 лет (рисунок слева) не было связано с какими-либо разрывами в показателях смертности (рисунок справа).

Поскольку рандомизированное исследование никогда не будет проведено, нам необходимо больше подобных исследований, чтобы определить, оказывает ли вакцина против гриппа какое-либо влияние на смертность от гриппа среди пожилых людей. И если да, то насколько оно сильное (или слабое). Безусловно, в исследовании Факсовой и др. эффективность вакцины была далека от 60%.

В другой статье , опубликованной примерно в то же время, Факсова и соавторы обсуждают свои исследования в трех скандинавских странах. Они пишут:

«Можно применить несколько дополнительных аналитических методов. К ним относятся корректировка отношения частоты предшествующих событий (PERR), анализ разрыва регрессии (RDA) и анализ результатов отрицательного контроля. Такие подходы позволяют контекстуализировать результаты и могут повысить надежность полученных данных».

Полностью согласен. Истоки использованного мной метода коррекции восходят к методу корректировки PERR , и я с нетерпением жду результатов анализа разрыва регрессии.

Я пропустил ваш крайний срок для отправки корреспонденции по опубликованной статье (в течение 8 недель после онлайн-публикации), и сомневаюсь, что смог бы изложить научный материал в 400 словах, как того требует журнал. Кстати, оба ограничения подходят для печатного журнала, а не для научного издания в цифровую эпоху.

Итак, я публикую здесь свое письмо. Если бы оно было опубликовано в вашем журнале, авторы бы ответили. Теперь они могут промолчать. В конце концов, их работа была опубликована в журнале, который позиционируется как «научный», в то время как моя — нет.

С уважением,

Эяль Шахар, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения

Заслуженный профессор в отставке

Перепечатано с Medium