ПОДЕЛИТЬСЯ | ПЕЧАТЬ | ЭЛ. АДРЕС
В январе 2019 года New England Journal медицины опубликовала исследовании Это исследование сразу же было воспринято как окончательный вердикт по поводу витамина D: он не работает. Исследование, известное как VITAL trial, было масштабным, хорошо финансируемым и проводилось уважаемыми исследователями из Гарварда. Его вывод — что добавки витамина D не снижают риск инвазивного рака или серьезных сердечно-сосудистых заболеваний — быстро распространился по заголовкам, учебникам и клиническим рекомендациям.
Но исследование VITAL провалилось не потому, что провалился витамин D. Оно провалилось потому, что изначально не было предназначено для проверки правильного вопроса. В этой статье подробно рассматривается причина этого провала, почему это важно и что мы должны исправить, если хотим серьезно относиться к профилактике в современной медицине.
Суд, который не состоялся
На первый взгляд, исследование VITAL выглядело безупречно: более 25 000 участников, рандомизированных и получавших плацебо-контролируемое лечение, тестировали ежедневный прием 2000 МЕ витамина D3 в течение в среднем 5.3 лет. Основными конечными точками были частота возникновения любого инвазивного рака и совокупность основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний).
Но здесь есть фундаментальная проблема: Большинство участников изначально не страдали дефицитом витамина D.Только у 12.7% уровень инсулина был ниже 20 нг/мл, порогового значения, обычно связанного с повышенным риском. Средний исходный уровень составлял 30.8 нг/мл — уже на уровне достаточного или близкого к нему. Это эквивалентно проверке того, помогает ли инсулин людям, не страдающим диабетом.
Это еще больше снижает контрастность исследования. Участникам группы плацебо разрешалось принимать до 800 МЕ витамина D в день. самостоятельно. К пятому году более 10% участников группы плацебо превысили этот предел. По сути, вмешательство превратилось в проверку эффективности высоких доз витамина D по сравнению со средними дозами витамина D, а не в сравнение с истинным контролем.
К этому следует добавить решение использовать широкие, объединенные конечные точки, такие как «любой инвазивный рак» или «серьезные сердечно-сосудистые события», без учета механизмов, латентного периода или прогрессирования на конкретной стадии, и в результате исследование превращается в инструмент точной диагностики, позволяющий не выявить ничего.
Важный, но значимый сигнал, который они упустили.
Единственный проблеск пользы проявился в снижении смертности от рака. Хотя показатели заболеваемости были схожими в обеих группах, в группе, получавшей витамин D, наблюдался более низкий уровень смертности от рака. Этот эффект проявился только через два года наблюдения и стал статистически значимым после исключения случаев ранней смерти. Еще более показательно то, что среди участников, причина смерти которых могла быть установлена по медицинским записям (а не по кодам свидетельств о смерти), польза была сильнее.
Это предполагает биологически правдоподобный механизм: витамин D может не предотвращать возникновение рака, но может замедлять его прогрессирование или уменьшать метастазирование. Эта теория согласуется с доклиническими моделями, демонстрирующими роль витамина D в клеточной дифференцировке, модуляции иммунитета и подавлении ангиогенеза.
И все же, VITAL скрыл этот сигнал. В статье признавалось существенное нарушение предположения о пропорциональных рисках в отношении смертности от рака, что указывало на неприменимость моделей времени до события. Вместо того чтобы скорректировать данные с помощью достоверных статистических моделей для учета непропорциональных рисков, авторы постфактум проанализировали данные, чтобы создать определенную картину, и назвали результат предварительным. Между тем, они вскользь упомянули, что в группе, принимавшей витамин D, было меньше случаев запущенного или метастатического рака, но не предоставили никаких данных.
Как дизайнерские решения формируют общественное понимание
Общественное толкование VITAL было простым и однозначным: витамин D не помогает. Это восприятие изменило политику, финансирование и клинические рекомендации. В сочетании с ошибочная политика, основанная на признанных ошибкахЭто опасно и представляет угрозу для здоровья населения.
Однако в ходе исследования проверялся гораздо более узкий круг вопросов: обеспечивает ли прием высоких доз витамина D дополнительную пользу для стареющей американской когорты, в основном получающей достаточное количество витамина D и строго соблюдающей режим приема, которой уже разрешено самостоятельно принимать умеренные дозы? И оказывает ли это влияние в течение 5 лет?
В данных условиях нулевой результат был предопределен.
Это не провал науки. Это провал в разработке дизайна исследования.
Что следовало сделать
Рационально спланированное профилактическое исследование должно начинаться с группы риска. Это означает набор участников с подтвержденным дефицитом витамина D, в идеале с уровнем ниже 20 нг/мл. Необходимо более строго контролировать использование добавок вне протокола. Следует измерять достигнутые уровни витамина D в сыворотке крови у всех участников, а не только у 6% выборки. И наблюдение за участниками должно проводиться в течение десяти лет или более, чтобы соответствовать биологической латентности развития рака.
Не менее важно, чтобы конечные точки отражали механистические ожидания. Вместо того чтобы объединять все виды рака или все сердечно-сосудистые заболевания, исследователям следует изучать заболеваемость в зависимости от локализации, степень злокачественности на момент постановки диагноза, метастатическое прогрессирование и смертность — особенно среди подгрупп, которые с наибольшей вероятностью получат пользу, таких как чернокожие участники и лица с низким индексом массы тела.
Недостаточно просто проводить масштабные исследования. Они должны быть разработаны таким образом, чтобы отвечать на правильные вопросы. Провал исследования VITAL связан не столько с витамином D, сколько с тем, как проводится профилактическая наука: чрезмерно обобщенные конечные точки, недостаточно репрезентативные подгруппы и недостаточное внимание к биологической реальности.
Нам нужны новые стандарты:
- Целенаправленный набор в программу групп риска
- Отслеживание уровня сыворотки
- Четкие различия между экспериментальной и контрольной группами.
- Отслеживание биомаркеров на протяжении всего процесса.
- Результаты, сопоставленные с механистическими гипотезами.
- Прозрачное представление всех результатов, относящихся к конкретным стадиям и причинам заболевания.
Ничто из этого не вызывает споров. Это просто строгий подход.
Это ещё не конец
Несколько высококачественных метаанализов и более мелких исследований противоречат выводам, сделанным на основе исследования VITAL.
Несколько высококачественных метаанализов и рандомизированных исследований опровергают общую нулевую интерпретацию, сделанную на основе исследования VITAL. Кокрейновский обзор 2014 г. Было установлено, что добавки витамина D, особенно холекальциферола (D3), связаны со статистически значимым снижением смертности от рака на 13%. Авторы пришли к выводу, что витамин D, вероятно, снижает риск смерти от рака в течение 5–7 лет, хотя его влияние на заболеваемость не было очевидным.
Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Небраске Лаппе и др.Исследование, в котором участвовали женщины в постменопаузе, получавшие 2000 МЕ/день витамина D3 и 1500 мг/день кальция, показало незначительное снижение заболеваемости раком на 30%, при этом более выраженный эффект наблюдался во вторичном и стратифицированном анализе. Более ранняя версия 2007 года Исследование, проведенное той же группой, выявило статистически значимое снижение заболеваемости раком при одновременном приеме витамина D и кальция.
Сводные данные по 17 когортам, как сообщается в отчете. Маккалоу и др.Исследования показали сильную обратную зависимость между уровнем циркулирующего 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] и риском развития колоректального рака. У лиц, входящих в верхний квинтиль по уровню сывороточного 25(OH)D, риск развития колоректального рака был существенно ниже по сравнению с лицами из нижнего квинтиля, в различных популяциях.
Эти результаты сходятся во мнении, что витамин D с большей вероятностью влияет на прогрессирование рака и летальность, чем на его начальную стадию, особенно в популяциях с низким исходным уровнем витамина D в сыворотке крови или при таких видах рака, как колоректальный рак, которые демонстрируют сильную биологическую реакцию.
Нулевые клинические испытания могут быть полезны. Но при неправильном планировании они превращаются в инструмент для построения умозаключений. Исследование VITAL следует переосмыслить, а не повторять.
Чтобы наука вновь обрела доверие общественности, она должна показать не только то, что она обнаружила, но и то, что она на самом деле никогда не задавала вопросом.
Референсы
- Бьелакович Г., Глууд Л.Л., Николова Д. и др. Добавки витамина D для профилактики смертности у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Лаппе Дж. М., Уотсон П., Траверс-Густафсон Д. и др. Влияние добавок витамина D и кальция на заболеваемость раком у пожилых женщин: рандомизированное клиническое исследование. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Лаппе Дж. М., Трэверс-Густафсон Д., Дэвис К. М., Рекер Р. Р., Хини Р. П. Добавки витамина D и кальция снижают риск развития рака: результаты рандомизированного исследования. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- Маккалоу М.Л., Золтик Э.С., Вайнштейн С.Дж. и др. Циркулирующий витамин D и риск развития колоректального рака: международный объединенный проект, включающий 17 когорт. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Переиздано с сайта автора Substack
-
Доктор Джеймс Лайонс-Вейлер — ученый-исследователь и плодовитый автор, автор более 55 рецензируемых исследований и трех книг: Эбола: развивающаяся история, Лекарства против прибыли и Экологические и генетические причины аутизма. Он является основателем и генеральным директором Института фундаментальных и прикладных знаний (IPAK).
Посмотреть все сообщения
